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背景 基于免疫检查点抑制剂 (ICI) 的治疗方案已成为 NSCLC 一线治疗的标准。一旦出现进展，不建议继续使用 ICI 单药治疗，且化疗的疗效有限（使用 doc 的 ORR ~10%），1 因此存在很大的未满足临床需求。Plin 是一种选择性免疫调节微管结合剂，可促进树突状细胞成熟并增强抗肿瘤 T 细胞反应，并且有可能作为与 pemb 和 doc 联合的新方案克服免疫治疗耐药性。2 这项 2 期研究旨在评估 pemb 加 plin 和 doc 对 ICI 后出现进展的转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性。方法 在这项由研究者发起的单组开放标签 II 期试验中，招募了 ICI 治疗后获得耐药的转移性 NSCLC 患者（临床试验信息：NCT05599789）。参与者接受 pemb 200 mg D1、plin 30 mg/m 2 D1 和 doc 75 mg/m 2 D1 静脉注射，持续 21 天。主要终点是根据 RECIST 1.1 得出的基于研究者的 ORR。次要终点包括 PFS、OS、DoR 和毒性。使用 Kaplan-Meier 方法进行 OS、PFS 和 DOR 分析。该研究计划招募 47 名患者，并在招募 19 名患者后进行正式的中期分析。结果 截至 2024 年 8 月 29 日数据截止时，共招募了 36 名患者，并分析了 30 名可评估的 ITT 人群。中位随访时间为 11.5 个月 (M)，中位年龄为 68.0 (50 – 77) 岁，其中 73.3% 为男性，26.7% 为女性。60% 为当前或以前吸烟者。组织学包括 57% 为非鳞状细胞癌，43% 为鳞状细胞癌。确认的 ORR 为 21.4%。DCR 为 89.3%（定义为 PR 和 SD > 4 个月），中位 DoR 为 11.4 个月，中位 PFS 为 8.6 个月（目前 6 个月 PFS 率为 71.3%，12 个月 PFS 率为 41.9%），尚未达到 OS。48.3% 的患者出现 G3 或更高级别的治疗相关不良反应。结论 pemb 联合 plin 和 doc 疗法耐受性良好，对于接受 ICI 治疗后出现进展的转移性 NSCLC 患者，与化疗的历史对照相比，ORR 增加了一倍，PFS 增加了一倍，DCR 增加了三倍，显示出良好的疗效。 致谢 本研究由北京默沙东研发（中国）有限公司和辽宁大连万春步林制药有限公司资助。我们感谢所有患者、他们的家人以及支持本研究的机构。 试验注册临床试验信息：NCT05599789。
PSMA 指导的涎腺肿瘤成像和治疗：一项单中心回顾性研究
我们分析了前列腺特异性膜抗原 (PSMA) PET/CT 的诊断性能以及 177 Lu-PSMA-617 放射性配体治疗 (RLT) 在唾液腺恶性肿瘤 (SGM) 中的剂量、疗效和安全性。方法：我们从数据库中确定了 28 名接受 PSMA PET/CT 检查的 SGM 患者。CT 和 PSMA PET/CT 图像由 3 名匿名阅读者在联合阅读会话中分别评估。病理学发现分为 6 个 TNM 区域，病变范围分为无疾病（n=1，4%）、单灶性（n=2，7%）、寡转移性（n=9，32%）、多灶性（n=3，11%）或播散性（n=13，47%）。对于每个区域，测量摄取量最高的病变的 SUV max，并使用 PROMISE 标准对每个患者进行视觉 PSMA 表达评分。使用 Student t 检验测试 PSMA 表达与临床和组织病理学标志物之间的关联。五名患者接受了治疗内剂量的 PSMA RLT。使用 RECIST 1.1 评估疗效，并根据《不良事件常用术语标准》5.0 版对不良事件进行分级。结果：与 CT 相比，PSMA PET/CT 在 28 名患者中的 11 名（39%）显示了额外的转移性病变，导致 3 名（11%）和 6 名（21%）患者的 TNM 分期和病变范围上调。PSMA PET/CT 分别在 1 名（4%）、4 名（14%）、2 名（7%）和 4 名（14%）患者中检测到 CT 隐匿的局部肿瘤、区域淋巴结、非区域淋巴结和骨转移；在其他预定区域未检测到额外的病变。6 名患者（25%）的 PSMA 表达水平高于肝脏。男性患者的 SUV max 明显高于女性患者（15.8 vs. 8.5，P = 0.007），且骨骼病变的 SUV max 明显高于肺部病变（14.2 vs. 6.4，P = 0.006）。5 名患者中有 3 名在 1 个周期后停止 PSMA RLT，原因是肿瘤剂量不足。未发生 4 级或更高级别的不良事件。结论：在 SGM 中，与 CT 相比，PSMA PET/CT 显示出更高的检出率，并导致约三分之一的患者分期上升。男性和存在骨转移与 PSMA 表达明显较高有关。PSMA RLT 耐受性良好，但由于肿瘤剂量不足，大多数患者未接受超过 1 个周期的治疗。
p-muc1c-allo1 同种异体 car-t 细胞的 1 期研究...
背景 晚期不可切除和/或转移性癌症患者迫切需要治疗。粘蛋白 1 (MUC1) 是一种特征明确的异二聚体糖蛋白，在许多上皮源性肿瘤中过表达，由非共价连接的 N 端 (MUC1-N) 和 C 端 (MUC1-C) 单体组成。MUC1-C 表位选择性地出现在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等上皮源性实体瘤中。由于细胞极性的丧失，MUC1-C 也广泛且易于在整个肿瘤组织中表达，这是肿瘤发生的标志之一。 P-MUC1C-ALLO1 是一种针对 MUC1-C 表位的完全同种异体 CAR-T，采用非病毒转座子整合（piggy-Bac ® DNA 递送系统）制造，可产生高度富集的 T 干细胞记忆 (T SCM) 产品。它含有 3 个转基因：基于抗 MUC1-C 人源化 scFv 的 CAR、用于提高产品同质性的 DHFR 药物选择基因和基于 iCasp9 的安全开关基因（可在需要时快速消融 CAR-T）。这些细胞使用 Cas-CLOVER ™ 位点特异性基因编辑系统进行基因编辑，通过敲除 T 细胞受体 β 链 1 基因来消除所有细胞中内源性 T 细胞受体的表达以防止移植物抗宿主 (GvH) 反应，并敲除 b2-微球蛋白基因以消除 MHC I 类的表达，从而减弱宿主抗移植物反应。在小鼠三阴性乳腺癌和卵巢癌模型中观察到 P-MUC1C-ALLO1 的临床前疗效，这为这项首次人体 (FIH) 1 期试验提供了理论依据。方法这是一项 1 期、多中心、开放标签、FIH、3+3 设计，旨在评估 P-MUC1C-ALLO1 对 RECIST 1.1 可测量且对标准治疗有抵抗力/不适合的晚期或转移性上皮源性癌症患者的作用。最多 100 名患者将被纳入 4 个单次和周期性给药组，使用两种不同的淋巴细胞清除 (LD) 方案（环磷酰胺/氟达拉滨 ± 利妥昔单抗）。每个组的计划剂量递增范围为 0.75 至 15 x 10 6 细胞/kg。本研究的主要目标包括确定最大耐受剂量 (MTD)、评估总体安全性和耐受性、初步疗效和疾病反应。探索性终点将包括 MUC1-C 肿瘤表达和与反应的相关性、P-MUC1C-ALLO1 细胞动力学和生物标志物分析，包括 MUC1 相关肿瘤标志物 CA15-3 和 CA27-29 和 CTC。结果迄今为止，已有三名患者接受了 P-MUC1C-ALLO1 治疗（食管腺癌、结直肠腺癌和乳腺癌）。迄今为止，P-MUC1C-ALLO1 治疗耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性、CRS 或 GvH 疾病。本研究继续招募受试者，并将提供更新的数据。试验注册 NCT05239143
pd-l1 PET/CT成像与晚期非细胞细胞肺癌患者的放射性标记的杜瓦卢马布
需要更好的生物标志物来预测接受抗 - 程序性死亡1/程序性死亡辅助1（PD-1/PD-L1）检查点检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗结果。PD-L1免疫组织化学的预测值有限，这可能是由于PD-L1表达的肿瘤异质性。使用89 ZR-杜马布的非侵入性PD-L1成像可能更好地反映了肿瘤PD-L1的表达。方法：NSCLC患者有资格接受二线免疫治疗。患者接受了2次注射89个ZR-杜瓦鲁鲁明：一名没有先前剂量的未标记的杜瓦卢马布（仅示踪剂剂量），另一只直接在示踪剂注入之前，1剂含有750毫克的杜瓦卢马布。在示踪物减损后获得了多达4个PET/CT扫描。成像获得后，每2周就用750毫克的杜瓦鲁马布治疗患者。示踪剂生物分布和肿瘤摄取被视觉评估并量化为SUV，并比较了两种成像采集。肿瘤示踪剂的摄取与PD-L1的表达和临床结果相关，定义为对Durvalumab治疗的反应。结果：包括13名患者，10名患者完成了所有计划的PET扫描。未观察到与示踪剂相关的不良事件，所有患者开始杜瓦卢马布治疗。生物分布分析显示，血液库，肝脏和脾脏中有89个ZR-杜非氏菌的积累。串行成像表明，注射后120小时采集图像采集了最佳的肿瘤 - 至 - 血池比。在（SUV峰范围内，0.2 - 15.1）和患者之间观察到吸收异质性。大多数肿瘤病变仅与示踪剂剂量相对于共同注射成像的采集（25％vs.所有病变的13.5％）可视化。根据RECIST 1.1，治疗反应或稳定疾病的患者的肿瘤摄取量高于疾病进展的患者。但是，这种差异在统计学上并不重要（中位SUV峰，4.9 vs. 2.4; P 5 0.06）。SUV峰与肿瘤的联合肿瘤和免疫细胞PD-L1评分的相关性比肿瘤细胞上的PD-L1表达更好，尽管在统计学上都不显着（P 5 0.06和P 5 0.93）。结论：89 ZR-杜瓦卢马布是安全的，没有任何与示踪剂相关的不良事件，并且使用示踪剂剂量（仅成像采集）可视化更多的肿瘤病变。89 ZR-杜罗鲁马布肿瘤的摄取量较高，对杜瓦卢马布治疗的反应较高，但与肿瘤PD-L1免疫组织化学无关。
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。
对共济失调的毛毛虫和RAD3相关抑制剂（ATRI），Camonsertib的特殊反应，在端粒替代延长的患者中
披露T.A.Y是德克萨斯大学医学博士Anderson癌症中心的雇员，也是应用癌症研究所的医学主任，该研究所对DDR和其他抑制作用具有商业兴趣； has received fund funding paid to their institution from Acrivon, Artios, AstraZeneca, Bayere, Blueprint, Bristol Myrs Squbibb, Clovis, Constellation, Cyteir, Eli Lilly, Emd Serono, Forbis, F-star, Glaxosmithkline, Genentech, Haihe, IONSENSOR, iOnis, iPsen, Karyopharm, KSQ, Kyowa,默克，Mirati，Novarti，Pfizer，Ribion Therapeutics，Repare，Repare，Repare，Rubus，Sanfi，Scholock，Scholar Rock，Seattle Genetics，Tesro，Vivace和Zenith;已经获得了Abbvie，Astrazeneca，Acrivo，Acrivo，Acrivo，Acrivo，Acrivo，Almac，Aduphista，Aduphista，Artios，Artios，Artios，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Avoro，Axiom，Baptist Health Systems，Bayere，Bayere，Bayere，Bayere，Begene，Boxer，Boxer，Brisol Miyers Squire，cy cy cy cy cy cy a cy can cy cy cal， Emd sero, F-star, Genmab, GLG, GLG, Globe Life Sciences, Glaxosmithkline, Guidepoint, Ignyta, Ignyta, I-mab, Immunesensor, Institute, gustave Roussy, intellisphere, Jansen, Kyn, mei pharma, mereo, mereo, mereo, merck, natira, nexys, nocure, ohsu, online Pharma，Pegascy，Per，Pfizer，Piper-Sandler，Progynx，Reparo，Restorbio，Rothe，Roche，Schrodinger，Theragnostics，Varian，Verian，Versation，Vibliome，vibliome，Xinhera，Zai Labs和Zelbio;并且是本季节的股东。I.M.S.，A.J，J.D.S，C.M，D.U，V.R和MK是Reparetics的雇员，可以持有股票和/或股票期权。 M.Z是Repare Therapeutics的前Empiloyee，可以持有股票和/或股票期权。I.M.S.，A.J，J.D.S，C.M，D.U，V.R和MK是Reparetics的雇员，可以持有股票和/或股票期权。M.Z是Repare Therapeutics的前Empiloyee，可以持有股票和/或股票期权。缩写2W/1W，休假2周； 3D/4D，3天/4天休假； alt，端粒的替代延长； APB，与Alt相关的PML体； ATRI，共济失调的毛细血管扩张和RAD3相关抑制剂； BNHL，B细胞非霍奇金淋巴瘤； CA-125，癌症抗原125; Cam，Camonsertib； CHRC，铬虫肾细胞癌； ctDNA，循环肿瘤DNA； CTF，循环肿瘤部分； EAC，食管腺癌； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况；上皮； GBM，胶质母细胞瘤多形；吉西他他滨妇科癌综合宝石； HCC，肝细胞癌；人力资源，同源重组； IPI，ipilimumab; LGG，低级神经胶质瘤； LMS，平滑肌肉瘤； LPS，脂肪肉瘤； MVAF，平均变体等位基因频率； Nivo，Nivolumab；奥拉（Ola），奥拉帕里布（Olaparib）； OS，骨肉瘤； PAAD，胰腺腺癌； PARPI，聚ADP-核糖聚合酶抑制剂； PCAWG，整个基因组的泛伴奏分析； PNET，胰腺神经内分泌肿瘤； PR，部分反应； PSA，前列腺特异性抗原； QD，每天一次； RCC，肾细胞癌；恢复，实体瘤的反应评估标准； RP2D，建议的2期剂量； SNIPDX，用于精确诊断的合成致命相互作用； ssDNA，单链DNA； ST，软组织； TF，肿瘤分数； TVR，端粒变体重复； W，周； WGS，整个基因组测序；是的，多年。
证券交易所公告
肿瘤的生长和进展并提高耐受性，弥补当前治疗方法的差距 • 此次收购扩充了 GSK 在胃肠道 (GI) 癌症领域的产品组合 • GSK 将支付高达 11.5 亿美元 GSK plc (LSE/NYSE: GSK) 和 IDRx, Inc. (IDRx) 今天宣布，他们已达成协议，GSK 将收购 IDRx，这是一家位于波士顿的临床阶段生物制药公司，致力于开发用于治疗 GIST 的精准疗法。根据协议，GSK 将预付 10 亿美元，并有可能在成功获得监管批准后额外支付 1.5 亿美元的里程碑付款。此次收购包括先导分子 IDRX-42，这是一种高度选择性的 KIT TKI，正在开发作为治疗 GIST 的一线和二线疗法。 GIST 通常出现在胃肠道中，80% 的病例是由 KIT 基因突变引起的，这种突变会导致肿瘤细胞生长、增殖和存活（原发性或激活突变）。1 90% 的一线治疗患者会出现新的 KIT 突变（继发性或耐药性突变），这通常会导致复发，治疗选择有限。2 目前，尚无获批的 TKI 可以抑制 KIT 中临床相关的所有原发性和继发性突变。IDRX-42 已证明对所有关键的原发性和继发性 KIT 突变均有效，旨在改善 GIST 患者的预后。这种广泛的突变覆盖范围，加上可以提高耐受性的高选择性，为同类最佳产品提供了潜力。GSK 首席商务官 Luke Miels 表示：“IDRX-42 补充了我们不断增长的胃肠道癌症产品组合。此次收购符合我们收购资产的方法，这些资产针对的是经过验证的目标，并且尽管已有获批产品，但仍存在明显未满足的医疗需求。” GSK 首席科学官 Tony Wood 表示：“IDRX-42 的早期数据及其独特的能力让我们感到兴奋，该能力可以针对 GIST 中存在的所有临床相关 KIT 突变，而这是当前标准治疗的一个重大差距。我们期待在 2025 年加速其开发，以重新定义治疗方法。”StrateGIST 1 的最新临床数据是正在进行的 IDRX-42 对晚期 GIST 患者的 I/Ib 期试验，在结缔组织肿瘤学会 (CTOS) 2024 年年会上以口头报告的形式进行了介绍。这些数据显示，IDRX-42 对晚期 GIST 患者具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。在二线或更大 GIST 患者中以及所有 KIT 突变亚组中，根据改良 RECIST v1.1 标准，总疗效可评估人群的客观缓解率 (ORR) 为 29% (n=87)，包括 1 例完全缓解 (CR) 和 24 例部分缓解 (PR)。在接受过一线治疗的患者中，ORR 为 53% (n=15)，其中包括 1 例 CR 和 7 例 PR。3 在所有患者中，在数据截断时，两个 PR 正在等待确认，随后均得到确认。StrateGIST 1 的新耐久性数据也令人满意。IDRX-42 通常耐受性良好，在推荐的 Ib 期剂量下，治疗相关不良事件 (TRAE) 主要为低级别。4
靶向阿尔法疗法前景光明，但需要严谨的研究来推动该领域的发展
在放射性药物治疗的众多进展中，很少有创新比靶向阿尔法治疗 (TAT) 更有前景。通过诱导双链 DNA 断裂，高线性能量转移 (LET) 同位素（如 213 Bi、212 Pb 和 225 Ac）有可能产生比现有贝塔发射体（例如 177 Lu）高得多的细胞毒性。事实上，自从 223 Ra 获批用于治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌以来，阿尔法发射体的前瞻性试验数量增加了 6 倍。Ballal 博士及其同事在实验室用 225 Ac 对 DOTATATE 进行放射性标记，并以每周期 100-120 KBq/Kg 的剂量对患者进行多周期治疗（最多 10 次），积累了在神经内分泌肿瘤 (NET) 患者中使用 TAT 的最大实际经验。 1 在最近的数据分析时（截止日期为 2022 年 2 月），全印度医学科学研究所的 91 名患者接受了这种疗法：患者群体混合，包括肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 初治患者（n=34）以及对 177 Lu-PRRT 有耐药性的患者（n=57）；疾病进展患者以及疾病稳定但可能由于症状负担或肿瘤体积而接受治疗的患者。报告的结果令人鼓舞。在分析时，整个患者群体的中位 PFS 尚未达到，据报道，接受过 177 Lu-PRRT 治疗的患者的中位 PFS 为 30 个月，这些患者在再次治疗时通常不会表现出较长的 PFS 间隔。客观反应率也令人印象深刻：据报道，接受过 PRRT 治疗的患者（25/57）和未接受过 PRRT 治疗的患者（15/34）的客观反应率均为 44%。目前尚未报告骨髓增生异常综合征或急性白血病病例，治疗总体上被描述为可以耐受的。尽管如此，仍有理由谨慎解释这些数据。作者有时将他们的工作描述为前瞻性 II 期研究。2 然而，“II 期研究”一词意味着某些先决条件，包括预先确定的样本量、严格的资格标准、明确的前瞻性治疗方案以及严格的反应解释标准。这些标准不适用于本分析，本分析最好被描述为对现实世界经验的回顾性研究。资格标准似乎在 2019 年对 32 名患者的初始分析 3 和当前分析之间发生了变化。例如，排除欧洲肿瘤合作组 (ECOG) 状态 >2 3 的患者似乎没有被注意到（31% 的患者被描述为具有 ECOG 状态 3 或 4，这本身就很了不起）。据报道，尽管许多患者缺乏对比解剖成像并且根据 PET 结果评估反应，但疾病反应和进展仍使用实体肿瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 进行评估。本文中一个值得注意的发现是患者同时接受了卡培他滨和 225 Ac-DOTATATE 治疗。据我们所知，此前发表的对同一患者群体的分析中没有报道过这种治疗成分。2,3 虽然卡培他滨的放射增敏剂量的贡献可能很小，但展示这一关键信息对于重现结果至关重要。虽然核医学的许多进步都是从内部放射性标记药物的同情给药开始的，但药物的批准取决于严格遵循的前瞻性试验。因此，幸运的是，此类试验正在迅速增多，包括对 NET 患者的 TAT 研究。例如，对 PRRT 初治患者和难治性患者进行的 212 Pb-DOTAMTATE 的 II 期研究
Creelan-IOV-COM-202-Cohort-3A- ...
参考文献 1. Zhou S 等人。Front Immunol。2023；14：1129465。2. Schoenfeld AJ 等人。Cancer Discov。2024；14：1389–402。3. Garon B 等人。N Engl J Med。2015；37：2018–28。缩写 AE，不良事件；BOR，最佳总体缓解；CI，置信区间；CR，完全缓解；CY，环磷酰胺；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；ECOG，东部肿瘤协作组；EGFR，内皮生长因子受体；EOA，评估结束；EOS，研究结束；EOT，治疗结束；FLU，氟达拉滨；GMP，良好生产规范；ICI，免疫检查点抑制剂；IL-2，白细胞介素-2；NE，不可评估； NR，未达到；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，客观缓解率；PD，进展性疾病；PD-L1，程序性细胞死亡-1配体；PR，部分缓解；PS，体能状态；Q3W，每 3 周一次；Q6W，每 6 周一次；RECIST，实体肿瘤疗效评价标准；SD，疾病稳定；SOD，直径总和；TEAE，治疗中出现的不良事件；TIL，肿瘤浸润淋巴细胞；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TPS，肿瘤比例评分；wt，野生型。披露 Benjamin C Creelan：Achilles Therapeutics plc、Aptitude Health、AstraZeneca、Boehringer-Ingelheim、DAVA Oncology、ER Squibb & Sons, LLC、G1 Therapeutics, Inc、Hoffman LaRoche、Iovance Biotherapeutics、Jannsen、Johnson&Johnson、MJH Healthcare Holdings, LLC、OmniHealth Media、Regeneron、VJ HemeOnc；Kai He：AbbVie、Adaptimmune、Amgen、AstraZeneca、BioNTech SE、Bristol Myers Squibb、Genentech/Roche、GSK、Iovance Biotherapeutics、Lyell Immunopharma、Mirati Therapeutics、Obsidian Therapeutics、OncoC4、Perthera； Edward Garon：A2 Bio、AbbVie、ABL-Bio、Arcus、Arrivent、AstraZeneca、Atreca、Black Diamond Therapeutics、BridgeBio、Bristol Myers Squibb、Daiichi-Sankyo、Eli Lilly、EMD Serono、Genentech、Gilead、Hookipa、I-Mab、Iovance Biotherapeutics、iTeos、LianBio、Merck、Merus、Mirati、Novartis、Nuvalent、Pfizer、Prelude、Regeneron、Sanofi、Seagan、Sensei、Sumitomo、Strata、Summit、Synthekine、TILT Biotherapeutics；Jason Chesney：无可披露；Sylvia Lee：Bristol Myers Squibb、Iovance Biotherapeutics、Kite Pharma、Lyell Immunopharma、Seagen； Jorge Nieva：Aadi Biosciences、Affyimmune、ANP Technologies、AstraZeneca、BioAtla、Cansera、Epic Sciences、G1 Therapeutics、Genentech、Indee Bio、Kalivir、Merck、MindMed、Naveris、Sanofi；Adrian Sacher：AdaptImmune、Amgen、AstraZeneca、BridgeBio、Bristol Myers Squibb、CRISPR Therapeutics、Genentech、Genentech-Roche、GSK、HotSpot Therapeutics、Iovance Biotherapeutics、Lilly、Merck、Pfizer、Spectrum；Friedrich Graf Finckenstein：专利、版权费、其他知识产权：Bristol Myers Squibb；就业情况：Iovance Biotherapeutics。股票或股票期权：Iovance Biotherapeutics； Brian Gastman、Jeffrey Chou、Rana Fiaz、Melissa Catlett、Guan Chen：Iovance Biotherapeutics；Adam Schoenfeld：Achilles Therapeutics、Affini-T Therapeutics、安进、阿斯利康、百时美施贵宝、cTRL therapy、Enara Bio、GSK、Harpoon Therapeutics、Heat Biologics、Immunocore、Iovance Biotherapeutics、Johnson&Johnson、KSQ Therapeutics、Legend Biotech、Legend Therapeutics、Lyell Immunopharma、Merck、Obsidian Therapeutics、Oppenheimer and Co、PACT Pharma、Perceptive Advisors、Prelude Therapeutics、Regeneron、Synthekine、Umoja Biopharma。致谢 • 本研究由 Iovance Biotherapeutics, Inc.（美国加利福尼亚州圣卡洛斯）赞助 • 医学写作和编辑支持由 OPEN Health 公司 Peloton Advantage, LLC 提供，并由 Iovance 资助 • 特别感谢 IOV-COM-202 研究患者及其家属
首次人体 1a 期剂量递增研究，BGB-...
BGB-43395（CDK4 选择性抑制剂）单药治疗和与氟维司群或来曲唑联合治疗转移性 HR+/HER2- 乳腺癌和其他晚期实体瘤患者的首次人体 1a 期剂量递增研究 作者：Timothy A. Yap、1 Gerald Falchook、2 Jennifer Man、3 Dhanusha Sabanathan、4 Robert Wesolowski、5 Ildefonso Rodriguez-Rivera、6 Hui Gan、7 Gilbert Y. Wong、8 Yaxi Chen、9 Shiyang Wang、8 Hao Zheng、8 Shom Goel 10 附属机构：1 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿；2 美国科罗拉多州丹佛 Health One 莎拉坎农研究所 (SCRI)；3 澳大利亚新南威尔士州布莱克敦布莱克敦癌症和血液学中心； 4 麦考瑞大学，麦考瑞公园，新南威尔士州，澳大利亚；5 詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所，美国俄亥俄州哥伦布市；6 NEXT 肿瘤科，美国德克萨斯州圣安东尼奥市；7 奥斯汀医院，海德堡，维多利亚州，澳大利亚；8 百济神州美国公司，美国加利福尼亚州圣马特奥市；9 临床开发，百济神州（北京）有限公司，中国北京；10 彼得麦卡勒姆癌症中心，澳大利亚维多利亚州墨尔本 摘要背景：尽管细胞周期依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 已获准用于治疗 HR+/HER2- 乳腺癌 (BC)，但患者在接受当前治疗时可能会产生耐药性和毒性。 BGB-43395 是一种强效且选择性强的 CDK4i，表现出临床前抗肿瘤活性，CDK4 覆盖率更高，对 CDK4 的选择性高于 CDK6，从而最大限度地减少了脱靶毒性和潜在毒性相关的剂量减少/停药。我们在此介绍正在进行的首次人体 1a 期剂量递增、开放标签、多中心试验的初步结果，该试验对 BGB-43395 进行了单药口服治疗，用于晚期实体瘤患者（A 部分），或作为联合治疗的一部分，用于 2L+ HR+/HER2- BC 患者（NCT06120283）。方法：符合条件的患者年龄≥18 岁，经组织学或细胞学证实患有与 CDK4 依赖性相关的晚期、转移性或不可切除的实体瘤。允许的既往治疗包括：对于 HR+/HER2- BC 患者，在辅助治疗或晚期转移性治疗中接受 ≥2 线治疗，包括内分泌治疗 (ET) 和 CDK4/6i；对于 HR+/HER2+ BC 患者，接受 ≥2 线 HER2 靶向治疗；对于其他晚期实体瘤患者，接受标准治疗。主要目标是评估 BGB-43395 作为单一疗法或与氟维司群或来曲唑联合治疗的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量或最大给药剂量以及推荐的扩增剂量。次要终点是评估研究者根据 RECIST v1.1 评估的药代动力学和初步抗肿瘤活性。结果：截至 2024 年 5 月 20 日，共有 23 名患者（A 部分 17 名 [包括 6 名 HR+/HER2- BC]、B 部分 3 名、C 部分 3 名）参加了该研究的持续剂量递增部分。总共有 7 个剂量组（A 部分 5 名，B 部分 1 例，C 部分 1 例）。在 A、B 和 C 部分中，分别有 14/17 (82.4%)、2/3 (66.7%) 和 3/3 (100%) 例患者患有转移性疾病。A 部分所有患者既往治疗线数中位数（范围）为 3.0 (1-10)（A 部分 6 名 HR+/HER2- 患者为 3.5 [2-10]），B 部分为 4.0 (2-8)，C 部分为 4.0 (1-5)。A、B 和 C 部分中的 12 名 HR+/HER2- BC 患者均接受过 CDK4/6i、ET 和化疗 (CT)，C 部分中有 1 名患者未接受 CT。 TEAE 发生在 A、B 和 C 部分中分别有 15/17 (88.2%)、1/3 (33.3%) 和 0 名患者，主要为 1 级和 2 级。对于所有 23 名患者，最常见的 TEAE 是腹泻（12/23；52.2%；1 名患者 3 级）、恶心（7/23；30.4%；所有 1 级和 2 级）、贫血（3/23；13.0%；1 名患者 3 级）、疲劳（3/23；13.0%；所有 1 级和 2 级）和呕吐（3/23；13.0%；所有 1 级和 2 级）。 23 名患者中 14 名 (60.9%) 发生了治疗相关不良反应（A 部分 13 名、B 部分 1 名、C 部分 0 名），主要为 1 级和 2 级，但