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远距离连接：绘制神经细胞染色质中全基因组长距离相互作用图谱，以识别神经发育障碍的新候选基因
摘要：与神经发育障碍 (NDD) 和特征相关的 DNA 序列变异（单核苷酸多态性或变异，SNP/SNV；拷贝数变异，CNV）通常映射到假定的转录调控元件上，特别是增强子。然而，这些增强子控制的基因仍然定义不清。传统上，给定增强子的活性及其与序列变异相关的可能改变的影响被认为会影响最近的基因启动子。然而，在神经细胞染色质中获得全基因组长距离相互作用图挑战了这种观点，表明给定的增强子通常不与最近的启动子相连，而是与更远的启动子相连，跳过中间的基因。在本篇观点中，我们回顾了一些最近的论文，这些论文生成了长距离相互作用图谱（通过 HiC、RNApolII ChIA-PET、Capture-HiC 或 PLACseq），并将已识别的长距离相互作用 DNA 片段与与 NDD（如精神分裂症、躁郁症和自闭症）和特征（智力）相关的 DNA 序列变体重叠。这种策略允许将承载 NDD 相关序列变体的增强子的功能归因于位于线性染色体图谱远处的连接基因启动子。其中一些增强子连接基因确实已被鉴定为导致疾病，通过鉴定基因蛋白质编码区（外显子）内的突变，验证了该方法。然而，重要的是，连接基因还包括许多以前未在其外显子中发现突变的基因，指向 NDD 和特征的新候选贡献者。因此，长距离相互作用图谱与检测到的与 NDD 相关的 DNA 变异相结合，可用作识别新的候选疾病相关基因的“指针”。基于 CRISPR-Cas9 的方法对涉及增强子和启动子的长距离相互作用网络进行功能操控，开始探索已识别相互作用的功能意义以及所涉及的增强子和基因，从而提高我们对神经发育及其病理学的理解。
基本编辑器：扩展用于基因组编辑的DNA损伤产品的类型
基础编辑器是基因组编辑工具箱的创新补充，该工具箱向该领域介绍了新的基因组编辑策略。不是使用双链DNA断裂，而是使用核碱酶修饰化学的化学方法有效，精确地将单核苷酸变体（SNV）纳入活细胞的基因组。目前存在两类的DNA碱基编辑器：脱氧基丁胺脱氨酸衍生的编辑器（CBE，促进C•G至T•A突变）和脱氧腺苷脱氨基衍生的基础编辑器（ABES，促进A•T•T to G to G•C突变）。最近，线粒体碱基编辑器的发展也允许将C•G引入T•A突变也将其引入线粒体DNA。基础编辑人员作为治疗剂和研究工具表现出巨大的潜力，并且已经进行了广泛的研究，以改善原始基础编辑构造，以帮助各种学科的研究人员。尽管它们广泛使用，但很少有出版物重点是阐明基础编辑中间体处理过程中所涉及的生物学途径。由于基本编辑器引入了独特的DNA损伤产品（A U•与DNA骨架不匹配，用于CBES，而与DNA骨链的I•与ABES的DNA骨架不匹配）来促进基因组编辑，对DNA损害修复的深入了解，促进或促进基础的进一步改进方面的进一步改进技术，并具有进一步的改进。在这里，我们首先回顾了典型的脱氧尿苷，脱氧氨酸和单链破裂修复。然后，我们讨论这些不同维修过程之间的相互作用如何导致不同的基础编辑结果。通过这篇综述，我们希望促进有关基础编辑的DNA修复机制的周到讨论，并帮助研究人员改善当前的基础编辑和新基础编辑者的发展。
CRISPR基础编辑应用程序识别癌症 - ...
简介RNA引导的可编程群集的出现，定期间隔短的短质体重复序列（CRISPR）相关（CAS）核酸酶已彻底改变了基因组编辑应用[1-4]。CRISPR - CAS9轻松且精确地在基因组中引入所需编辑的能力加速了遗传研究的速度。但是，引入精确的点突变在技术上仍然具有挑战性。作为包括许多癌症在内的大量疾病，是由单个核苷酸变体（SNV）引起的，即为疾病建模和药物发现安装疾病驾驶点突变的能力，或者将这些点突变逆转为治疗应用的重要性。因此，CRISPR基础编辑器的发展代表了安装点突变和纠正变化变化突变的能力的潜在解决方案[5]。CRISPR基础编辑器避免了核酸酶产生的DNA双链断裂，因此染色体改变。此外，基础编辑技术规定了对同源指导修复的需求，这依赖于添加DNA模板，并且在非分散细胞中不具备[6]。由于它有潜力引入点突变，因此基础编辑非常受欢迎，自从描述了第一个基本编辑以来，这是由发展速度所反映的。这些进步和优化对于促进包括癌症在内的许多疾病的治疗应用至关重要[7]。这篇综述讨论了在小鼠和人类细胞中的基础编辑，但基础编辑已成功地应用于植物[8，9] - 包括棉花[10]，大米[11]，大豆[12] - 斑马鱼[13，14]，Pigs [15，16]，Rats [17]，Rats [17]，Rats [17]，Rabbits [18-20]，Sheep [21，22，23]，23岁，23岁，[23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23] [23]在这篇综述中，我们将使用不同的基础编辑试剂，用于疾病建模，治疗性应用和功能性遗传筛选的基础编辑试剂，在哺乳动物细胞中应用CRISPR基础编辑方面取得的一些进步。原理可以转化为其他研究和疾病背景，但本综述着重于DNA基础编辑应用，以引入癌症特定的基因变体。
安全性和有效性数据摘要（SSED）
I.一般信息设备通用名称：下一代测序肿瘤学面板，躯体或种系变体检测系统设备商品名称名称：FoundationOne®Liquid®液体CDX（F1液体CDX）设备设备Procode：PQP申请人的姓名和地址：Foundation Medicine，Inc。150 Second Street Cambridge，MA 02141 PANES offection of Speeption in Nosepright（NONES opply）applays intepration：002141 applays inters applyes iplessive intression：000年次数：PMA批准（S） FDA批准通知：2021年7月15日，FoundationOne®液体CDX于2020年8月26日获得批准，作为BRCA1的同伴诊断和BRCA2的转移性抗性前列腺癌（MCRPC）患者的诊断，这些患者可能会受益于用Rubraca®（Rucaparib）和EGFR Actistitation Mutination Intration Intration Intration Intration Intry Intry Intry Intry Intry Intry Intry Intry Intry ins in and intry ins intry ins intry ins in and insut in-e untuc sut suty 5及，高级和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）可能会从IRESSA®（Gefitinib），Tagrisso®（Osimertinib）和Tarceva®（Erlotinib）中受益。On October 26, 2020 the FoundationOne ® Liquid CDx test was approved as a companion diagnostic for BRCA1 and BRCA2 alterations in epithelial ovarian cancer for patients who may benefit from treatment with RUBRACA ® (rucaparib), ALK rearrangements in non-small cell lung cancer for patients who may benefit from treatment with ALECENSA® (alectinib), and PIK3CA mutations patients with breast cancer who may benefit从Piqray®（Alpelisib）处理。在2020年11月6日，TheFoundationOne®液体CDX测试被批准为MCRPC患者的BRCA1，BRCA2和ATM改变的同伴诊断，这些患者可能会因使用Lynparza®（Olaparib）治疗而受益匪浅。支持先前批准的指示的SSED可以在CDRH网站上找到。当前的补充剂被提交以扩展FoundationNone®LiquidCDX测试的指示，作为下表中列出的指示的伴侣诊断。在此PMA补充提交中寻求新的指示。肿瘤型生物标志物检测到的治疗非小细胞肺癌（NSCLC）符合单核苷酸变体（SNV）和导致EXON 14 SKEING EXON SKEINGTABRECTA®（CAPMATINIB）
NBCC下一代测序（NGS）指南
A.基因函数分析基于CRISPR的功能筛选（基因敲除或激活）将基因型的变化连接到表型输出，通常用于查找特定实验条件必不可少的基因。在这些测定中，使用了一个合并的慢病毒单导向（SG）RNA库，其中每个SGRNA都通过唯一的条形码识别。典型的屏幕涉及端点读取，其中NGS鉴定出不同实验条件的细胞群中SGRNA频率的变化。使用Illumina简短读取序列进行分析，以识别和量化每个独特的SGRNA的条形码。可以使用PACBIO Revio系统上的长阅读测序进行确认（如果需要），请确认靶向集成。这还将确定引入等位基因特异性CAS9裂解的任何遗传变异，例如单核苷酸变异（SNV）。B.整个基因组测序我们使用短或长读测序提供整个基因组测序能力。简短的读取测序提供更高的深度，通常更便宜，并且仍然是分析特征良好的基因组的有效途径。使用PACBIO Revio进行的长阅读测序提供了鉴定复杂的结构变化（大插入/缺失，反转，重复和重复以及易位）的优势，并且最适合于从头开始基因组组装以及将单核苷酸聚糖（SNP）逐渐变化为单位基因组（SNP）。C.来自细胞，组织或器官的大量基因表达分析大量RNA测序（RNA-SEQ）可以使不同条件之间的基因表达分析。可以使用整个转录组，整个外显子组或有针对性的测序选项。用于差异表达分析，使用短阅读技术对转录本（转换为cDNA）进行测序，以识别和量化RNA表达水平。用于映射全长同工型，以识别转录本的剪接变体或替代性开始点和端点或将SNP分配给特定的同工型，因此使用我们的长读PACBIO REVIO测序仪进行分析。D.在RNA或DNA测序之前，单细胞生物学分离单细胞或单核可以使基因表达，染色质结构和拷贝数改变在混合细胞群体内的单细胞水平上进行评估。也可以使用条形码进行谱系跟踪。NBCC中可用的10倍铬平台是核心技术，可以轻松有效地分配单个细胞映射。E.空间分析我们使用纳米弦的GEOMX数字空间分析器耦合到Illumina测序。剖面区域。通过新授予的CFI授予Wrana和Pelletier，我们将从10倍基因组学获得10倍的Xenium和10倍Xenium和visium HD功能。
Caris Life Sciences 获得 FDA 批准 MI Cancer Seek™
MI Cancer Seek 是第一个也是唯一一个同时进行的基于全外显子组和全转录组且具有成人和儿科患者伴随诊断适应症的检测 德克萨斯州欧文，2024 年 11 月 6 日——领先的下一代 AI TechBio 公司和精准医疗先驱 Caris Life Sciences ® (Caris) 今天宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 MI Cancer Seek™ 作为伴随诊断 (CDx) 来识别可能受益于靶向疗法治疗的癌症患者。该检测包括一种泛癌症和五种肿瘤特定适应症，适用于多种 FDA 批准的疗法。MI Cancer Seek 是第一个也是唯一一个同时进行的基于全外显子组测序 (WES) 和全转录组测序 (WTS) 的检测，具有 FDA 批准的 CDx 适应症，可用于实体肿瘤的分子分析。MI Cancer Seek 适用于 1-22 岁的成人和儿科患者。 Caris 董事长、创始人兼首席执行官 David Dean Halbert, DSc (hc) 表示：“FDA 批准 MI Cancer Seek 作为同类产品中的首个，进一步证明了 Caris 在分子科学领域的持续领导地位以及我们对质量的极度关注。我们很高兴将 MI Cancer Seek 推向市场，确保患者能够使用关键的精准医疗工具。” MI Cancer Seek 是一种基于下一代测序 (NGS) 的体外诊断 (IVD) 设备，使用从福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织样本中分离的总核酸 (TNA) 来检测 228 个基因中的单核苷酸变异 (SNV) 和插入和缺失 (indel)、微卫星不稳定性 (MSI)、先前诊断为实体瘤的患者的肿瘤突变负担 (TMB) 以及乳腺癌患者一个基因的拷贝数扩增 (CNA)。 MI Cancer Seek 旨在作为一种伴随诊断，根据已获批准的治疗产品标签，识别可能从伴随诊断指征表中所列的靶向治疗中受益的患者。此外，MI Cancer Seek 旨在提供肿瘤突变分析，供合格的医疗保健专业人员根据专业肿瘤学指南为先前诊断为恶性实体肿瘤的癌症患者使用。伴随诊断指征表中未列出的基因组学发现对于任何特定治疗产品的标签使用并非规定性或决定性的。Caris 总裁 David Spetzler（硕士、博士、工商管理硕士）表示：“我们非常高兴我们的 MI Cancer Seek 测试获得 FDA 批准。FDA 对新技术的评估非常严格，确保患者能够接受安全有效的测试。与 FDA 合作的过程既富有协作性又富有见地，我们赞赏他们在评估新技术方面的专业知识。”