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特异性，协同性和剪接修改药物的机制
Title: Specificity, synergy, and mechanisms of splice-modifying drugs Authors : Yuma Ishigami 1,† , Mandy S. Wong 1,2,† , Carlos Martí-Gómez 1 , Andalus Ayaz 1 , Mahdi Kooshkbaghi 1 , Sonya Hanson 3 , David M. McCandlish 1 , Adrian R. Krainer 1,* , Justin B. Kinney 1，*。隶属关系：1。Cold Spring Harbour实验室，纽约州冷泉港，美国11724，美国。2。当前地址：横梁治疗学，马萨诸塞州剑桥，美国02142，美国。3。flatiron Institute，纽约，纽约，10010，美国。†同等贡献。*通信：krainer@cshl.edu（ark），jkinney@cshl.edu（jbk）。摘要：针对MRNA剪接的药物具有很大的治疗潜力，但是对这些药物的工作原理的定量了解受到限制。在这里，我们引入了机械解释的定量模型，以针对剪接修改药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大量平行的剪接测定，RNA-seq实验和精确剂量反应曲线，我们获得了两种用于治疗脊柱肌萎缩的两种小分子药物Risdiplam和Branaplam的定量模型。的结果定量地表征了Risdiplam和Branaplam对于5'剪接位点序列的特异性，这表明Branaplam通过两种不同的相互作用模式识别5'剪接位点，并证明了SMN2 Exon 7的Risdiplam活性的普遍的两点假设。结果还表明，在小分子药物和反义寡核苷酸药物中，异常的单药合作以及多药协同作用是促进外生包容的。Nusinersen 11–我们的定量模型阐明了现有治疗的机制，并为新疗法的合理发展提供了基础。引言替代性mRNA剪接已成为药物发育的主要重点1-10。已经开发了三种剪接改良药物 - Nusinersen，Risdiplam和Branaplam，以治疗脊柱肌肉萎缩（尽管Branaplam已撤回）。所有三种药物都通过促进SMN2外显子7。
低渗透性肌节变异导致肥厚性心肌病的附加风险
结果：在 6045 名患者和 1159 种独特的肌节基因变异中，发现了 12 种 LowSV。LowSV 在一般人群中很常见（1:350），在 HCM 中适度富集（总比值比，14.9 [95% CI，12.5–17.9]）。单独的 LowSV 与 HCM 诊断年龄较大和不良事件较少有关。然而，LowSV 与致病性肌节变异相结合会导致更高的发病率（例如，综合不良事件风险比，5.4 [95% CI，3.0–9.8] 对比单一致病性肌节变异，2.0 [95% CI，1.8–2.2]；P <0.001）。已验证 2 个特定 LowSV 的中等功能影响——MYBPC3 c.442G>A（部分剪接增益）和 TNNT2 c.832C>T（对收缩力学的中等影响）。对普通人群的心脏磁共振成像分析显示，12 个 LowSV 中有 5 个与 HCM 邻近特征显着相关，但无明显 HCM。
COVID-19疫苗接种犹豫
divenne肌肉营养不良（DMD）是由于缺乏肌营养不良蛋白而导致的致命肌肉疾病，该疾病维持肌肉膜完整性。我们使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）修改了肌营养不良蛋白基因的剪接供体部位，从而导致外显子51（∆EX51）的常见DMD缺失突变在人类诱导的多能干细胞中得出的外显子细胞中的常见DMD缺失突变，并恢复了耐肿瘤的表达。主要的编辑还能够在这些心肌细胞中重新培养肌营养不良蛋白的开放式阅读框。用腺体相关的病毒血清型-9编码ABE组件作为分裂 - inintein跨跨切割系统的肌内注射ΔEX51小鼠允许体内基因编辑和疾病校正。我们的发现证明了核苷酸编辑对基因组进行最小修饰校正不同DMD突变的有效性，尽管需要改进的递送方法，然后才能使用这些策略来充分编辑DMD患者的基因组。
2024 | 9C1
客户安装设备和线路时必须小心谨慎，确保车身上钻的所有孔均防腐蚀、正确密封，并且车辆线束、管道或其他部件未移位或损坏。售后设备安装人员必须注意适用的联邦机动车安全标准。此信息可直接从国家公路交通安全管理局获得。添加非经销商配件或对车辆进行改装会影响车辆性能、空气动力学和整体最高速度。请在退役后将所有警车恢复到出厂状态和设置，以防止平民使用这些新的 2024 年校准、照明和其他仅供警察和紧急客户使用的功能。在车辆恢复民用之前，必须拆除线路连接或接头更改。
2024 | tahoe 5w4 | 特别服务
客户安装设备和线路时必须小心谨慎，确保车身上钻的所有孔均防腐蚀、正确密封，并且车辆线束、管道或其他部件未移位或损坏。售后设备安装人员必须注意适用的联邦机动车安全标准。此信息可直接从国家公路交通安全管理局获得。添加非经销商配件或对车辆进行改装会影响车辆性能、空气动力学和整体最高速度。请在退役后将所有警车恢复到出厂状态和设置，以防止平民使用这些新的 2024 年校准、照明和其他仅供警察和紧急客户使用的功能。在车辆恢复民用之前，必须拆除线路连接或接头更改。
解读非编码变异：研究其在基因调控和人类疾病中的作用的最新方法
全基因组关联研究 (GWAS) 已经绘制了非编码基因组中 90% 以上的疾病和数量性状相关变异。非编码调控 DNA（例如启动子和增强子）和 RNA（例如 5 ′ 和 3 ′ UTR 和剪接位点）对于调节时间和组织特异性基因表达至关重要。非编码变异可能会通过改变顺式调控元件的分子识别影响生物体的表型，从而导致基因失调。然而，确定非编码变异、基因调控和人类疾病之间的因果关系仍然具有挑战性。已经开发了实验和计算方法来了解转录和转录后水平上非编码变异干扰所涉及的分子机制。本综述讨论了评估疾病相关单核苷酸变异 (SNV) 的最新方法，并确定了它们对转录因子 (TF) 结合、基因表达、染色质构象、转录后调控和翻译的影响。
标题：高心率哺乳动物进化枝的调节性心脏肌钙蛋白I扩展的遗传切除
25摘要：哺乳动物心脏肌钙蛋白I（CTNI）包含一个高度保守的N末端延伸，含有蛋白激酶A靶标（SER 23/24），在β-肾上腺素能刺激期间被磷酸化以增加心肌细胞呈现速率。在这里，我们表明，tnni3的Exon 3编码外显子3的Ser ser和痣多次被伪造，以模拟SER 23/24磷酸化，而无需肾上腺素能刺激，促进了30种异常高的静息心率的进化（〜1000次降低了1000次BEATS -〜1000 BEATS min -1 -1 -1 -1）。我们进一步揭示了远距离相关的BAT家族中的替代外显子3剪接，并且外显子3-和外显子3 + CTNI同工型都掺入心脏肌纤维中。最后，人类TNNI3的外显子3被证明具有相对较低的剪接强度评分，提供了一种进化知情的策略，可以切除该外显子以改善心力衰竭期间的舒张功能。35
糖尿病孕妇瘦素胎盘表达
表 2 显示了妊娠糖尿病患者和对照组的胎盘瘦素表达情况。糖尿病患者的胎盘表达明显高于对照组（P>0.05）。约 23% 的患者胎盘瘦素表达呈阳性。在 GDM 病例中，瘦素及其受体在胎盘中的表达频率更高，如 (11) 中发现的。尽管有人假设胎盘产生的瘦素具有自分泌和旁分泌作用，但其确切作用仍有待商榷。人胎盘瘦素具有与脂肪组织瘦素相同的大小、电荷和免疫反应性，并使用相同的启动子，但它还含有胎盘独有的上游增强子。这表明胎盘瘦素在妊娠期间具有潜在作用，并证明了胎盘和脂肪组织在调节瘦素基因表达方面存在差异。已发现人类胎盘和胎儿膜含有瘦素受体的短剪接变体和长剪接变体 (12) ，这表明瘦素可能在胎儿生长发育、母体瘦素向胎儿转移或母胎循环中瘦素的消除中发挥作用。胎盘瘦素可能具有自分泌和旁分泌作用，尽管其确切功能尚不清楚。人类胎盘瘦素与脂肪来源的瘦素具有相同的大小、电荷和免疫反应性；它们也共享相同的启动子，但另外还包括胎盘特异性增强子。这表明胎盘瘦素和脂肪瘦素的控制方式不同，提示胎盘瘦素可能在怀孕期间发挥特定功能。由于瘦素受体的短剪接变体和长剪接变体均已在人类胎盘和胎儿膜中被鉴定，瘦素可能在胎儿的生长发育、母体瘦素向胎儿的运输或母胎循环中瘦素的消除中发挥作用。瘦素已在人类中被检测到，使所有这一切成为可能 (13) 。GDM 女性胎盘中的瘦素表达可能会因多酚等生物活性饮食成分而部分减少，这些成分可能会降低循环瘦素水平。最终结果是
精准定制 gRNA 设计工具
碱基编辑器是一类有前途的下一代基因组编辑技术，既可以精确纠正致病的遗传变异，又可以同时安全地敲除多个基因靶标。Pin-point 碱基编辑平台是一个模块化组装的 DNA 结合 Cas 和 DNA 修饰脱氨酶组件，它们通过序列靶向向导 RNA (gRNA) 中编码的适体连接。碱基编辑器应用中的一个主要挑战是准确地通过计算机预测给定 Cas 和脱氨酶组合在目标序列上的编辑效率和特异性。Pin-point 碱基编辑系统的模块化允许创建大量配置，这些配置的 PAM 特异性、序列编辑偏好和编辑效率可能有所不同。为了促进和加速基于 Pin-point 平台的应用程序开发，我们创建了一个自定义工具来设计 gRNA 以靶向感兴趣的基因并安装碱基转换，包括那些会引入过早的终止密码子或破坏剪接位点以敲除目标基因的转换。此外，我们进行了大规模并行细胞筛选，以分析两种不同的 Pin-point 碱基编辑器配置的编辑活动，其中 gRNA 靶向数千个目标序列。我们使用从筛选中获得的数据构建了每种配置观察到的编辑结果的模型。我们应用这些模型对设计用于产生多个临床相关基因靶标（包括 CIITA 和 PCSK9）功能性敲除的 gRNA 进行排序。在分析了计算机预测与 gRNA 的细胞性能之间的相关性后，我们确认模型预测与 Pin-point 碱基编辑平台观察到的编辑效率准确相关。自定义 gRNA 设计工具和预测模型的结合导致识别出一种新型、高效的 gRNA，它能够通过破坏剪接位点来敲除 PCSK9，并且我们确认了文献中先前报道的其他 gRNA 设计的预测性能。我们的 gRNA 设计规则是使用我们广泛的基于细胞的性能数据集得出的，从而创建了可靠的自定义工具来优先考虑 gRNA 并选择具有最高编辑效率的 gRNA。