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DNA损伤和癌症耐药性的代谢机制
摘要雷帕霉素的哺乳动物靶标（MTOR）是调节营养感应，细胞生长，代谢和衰老的最重要的信号通路之一。通过调节蛋白质合成，自噬，线粒体功能和代谢健康，已证明MTOR途径，尤其是MTOR复合物1（MTORC1）（MTORC1）（MTORC1）。MTOR途径也从心脏发展，成长和成熟以及心脏稳态维持中起着关键作用。MTORC1信号的过度激活在衰老和许多与年龄相关的病理中有充分的文献记录，包括与年龄相关的心脏功能障碍和心力衰竭。 通过卡路里限制或雷帕霉素抑制MTORC1不仅可以延长寿命，还可以恢复心脏中年轻的表型。 在本文中，我们回顾了心脏衰老的模型，并强调了MTORC1途径对有机体和心脏衰老的影响的最新进展，尤其是在果蝇和小鼠中。 我们专注于调节蛋白质合成的下游信号通路S6激酶和4EBP1，以及调节自噬的ULK1及其相关途径。 还讨论了与MTOR复合物2（MTORC2）的相互作用及其在心脏衰老中的潜在作用。MTORC1信号的过度激活在衰老和许多与年龄相关的病理中有充分的文献记录，包括与年龄相关的心脏功能障碍和心力衰竭。通过卡路里限制或雷帕霉素抑制MTORC1不仅可以延长寿命，还可以恢复心脏中年轻的表型。在本文中，我们回顾了心脏衰老的模型，并强调了MTORC1途径对有机体和心脏衰老的影响的最新进展，尤其是在果蝇和小鼠中。我们专注于调节蛋白质合成的下游信号通路S6激酶和4EBP1，以及调节自噬的ULK1及其相关途径。还讨论了与MTOR复合物2（MTORC2）的相互作用及其在心脏衰老中的潜在作用。
通过茎的结合来激活polycystin-1信号传导 -
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证未通过同行评审获得证明）是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年7月10日。; https：//doi.org/10.1101/2024.01.01.06.574465 doi：biorxiv preprint
miR-145膀胱癌中的信号轴
在泌尿膀胱癌（UBC）的患者中，经常观察到高肿瘤复发，需要预后和药物反应的生物标志物。化学耐药性和随后的癌症复发是由肿瘤引发细胞的亚群（即癌症干细胞（CSC））驱动的。然而，化学疗法诱导的CSC富集中的潜在分子机制在很大程度上尚不清楚。在这项研究中，我们发现在吉西他滨治疗期间lncRNA-low表达在肿瘤中（lncRNA-let）在化学抗性的UBC中被下调，并伴有CSC群体的富集。敲低LNCRNA-LET增加了UBC细胞的干性，而LNCRNA-LET延迟的吉西他滨诱导的肿瘤复发的强迫表达。此外，通过LNCRNA-LET启动子中的SMAD结合元件（SBE），通过吉西他滨治疗诱导的TGFβ /SMAD信号传导过度激活TGFβ /SMAD信号的过度激活LNCRNA-LET。因此，降低的lncRNA-LET增加了NF90蛋白稳定性，进而抑制了miR-145的生物发生，随后导致了由升压水平HMGA2和KLF4升高的CSC的积累。用TGFβRI的临床相关特异性抑制剂LY2157299用LY2157299处理吉西他滨耐药的异种移植物，使它们敏感到吉西他滨，并显着降低了体内肿瘤性的。值得注意的是，TGFβ1的过表达，加上LNCRNA-LET水平降低和miR-145的水平预测UBC患者的预后不良。总的来说，我们证明了吉西他滨诱导的TGFβ1通过增强癌细胞的干性促进UBC化学耐药性，使lncRNA-LET/NF90/miR-145轴失调。TGFβ1/lncRNA-let/miR-145的组合变化在UBC结果中提供了新的分子预后标记。因此，针对此轴可能是治疗UBC患者的一种有希望的治疗方法。
信号传导和分子视角以及前方的道路
摘要：左心脏综合征（HLHS）是一种致命的先天性心脏病（CHD），全球影响每100,000名新生儿8-25。主要是手术的临床干预措施，多年来已大大提高了受影响受试者的预期寿命。然而，HLHS的病因基础从根本上仍不清楚。基于现有的研究范式，HLHS表现出由复杂的遗传和信号传导级联反应介导的多因素的病因模式。本评论列出了HLHS表型，产前和产后风险以及驱动HLHS发病机理的信号传导和分子机制的详细概述。审查讨论了可以解决现有科学差距的研究的潜在局限性和未来观点。解释HLHS病因的机理研究将有可能阐明新的可药物目标，并增强未来针对HLHS的治疗方案的发展。
针对Sumo信号摔跤癌
小的泛素样修饰者（SUMO）信号级联对于基因表达，基因组完整性和细胞周期进程至关重要。在这篇综述中，我们讨论了Sumo在癌症中可能扮演的重要作用以及如何靶向SUMO信号。最近开发了小分子抑制剂，可以实现Sumoylation途径的治疗靶向。阻止Sumoylation不仅会导致癌细胞增殖减少，而且还通过刺激干扰素（IFN）信号传导增加了抗肿瘤免疫反应，这表明Sumoylation抑制剂具有双重作用模式，可在针对癌症的治疗中使用。正在持续搜索可以用Sumoylation抑制作用治疗的肿瘤类型。在未来几年中，采用SUMO共轭抑制药物具有新的治疗策略。
TGF-β信号在脑血管疾病中的作用
脑血管疾病是全球死亡的主要原因之一，但是，迄今为止，预防或治疗这些疾病几乎没有取得进展。转化的生长因子-β（TGF-β）信号通路在脑血管发育和稳态中起着至关重要且高度复杂的作用，并且TGF-β信号失调会导致脑血管疾病。在这篇综述中，我们提供了概述TGF-β信号在生理和病理条件下脑血管系统中的功能作用。我们讨论了脑血管生成中TGF-β信号传导的当前理解和脑血管稳态的维持。我们还回顾了TGF-β信号传导触发或促进脑血管疾病进展的机制。最后，我们训练会讨论靶向TGF-β信号传导以治疗脑血管疾病的潜力。
阐明 WAVE3 的分子信号通路
受 Cdc42 调控，WAVE1、2 和 3 受 Rac 下游调控（1、2、7、13、15、16）。WAVE 调控复合物 (WRC) 是一种五亚基蛋白复合物，可调节 WAVE 蛋白的活性，并在调节肌动蛋白聚合中起重要作用。研究表明，WAVE 蛋白通过与 WRC 的其他四个蛋白成员 PIR121、Nap125、HSPC300 和 Abi1 形成复合物而被隔离在非活性状态（17-19）。WRC 由 Rho GTPase Rac1 激活，并向肌动蛋白成核剂 Arp2/3 复合物发送信息（20-24）。在各种 WASP 和 WAVE 蛋白中，WAVE3 已被确定为几种癌症（包括乳腺癌）侵袭性和转移性表型的主要驱动因素（3,25）。 WAVE3 与 WAVE1 和 WAVE2 类似，包含多个
Wnt/β-Catenin 信号作为干性和...的驱动因素
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症死亡的主要原因，因为其肿瘤复发和转移率很高。异常的 Wnt/β-catenin 信号已被证明在 HCC 的发展、进展和对肿瘤行为的临床影响中发挥重要作用。越来越多的证据表明，Wnt/β-catenin 信号在驱动癌症干性和代谢重编程方面发挥着关键作用，这被视为新兴的癌症标志。在本综述中，我们总结了 Wnt/β-catenin 信号的调控机制及其在 HCC 中的作用。此外，我们还提供了 Wnt/β-catenin 信号在 HCC 代谢重编程、癌症干性和耐药性中的调控作用的最新信息。我们还提供了针对 Wnt/β-catenin 信号单独或与当前疗法相结合以有效治疗癌症的临床前和临床研究的最新信息。本综述深入了解了针对 HCC 中该信号通路的当前机遇和挑战。
增加的TGFβ /Activin-SMAD2信号是相关的... < /div>
摘要背景：妊娠糖尿病（GDM）是怀孕期间最常见的代谢疾病，并增加了母亲和后代的2型糖尿病患病率。GDM管理提供了一个机会之窗，以预防和降低整个生活的全球糖尿病负担。GDM背后的分子机制的定义很差。在这项研究中，我们探讨了转化生长因子β（TGF -β）信号在GDM中的潜在参与，因为据报道该途径会影响胰腺细胞的发展，增殖和身份。方法：我们开发了GDM动物模型。血清循环水平的TGF家族配体在小鼠和人GDM中测量。在基因和蛋白质表达水平上研究了胰腺TGF的胰腺TGF。结果：我们的GDM动物模型概括了人类GDM的主要病理生理特征，包括葡萄糖不耐症，胰岛素敏感性降低和胰腺细胞故障。GDM小鼠的胰岛显示出胰岛素的分泌和含量受损，离子通道活性改变以及细胞复制率降低。 这伴随着SMAD2信号激活的增加。 在小鼠和人GDM中发现血清活化素A和抑制素水平升高，表明它们是胰腺Smad2激活的上游信号传导剂的作用。 小鼠胰岛中TGF /激活素-SMAD2信号的药理抑制作用导致胰腺功能和再生能力提高了 - 细胞的再生能力。 该信号通路的衰减可能代表GDM的假定治疗靶标。胰岛显示出胰岛素的分泌和含量受损，离子通道活性改变以及细胞复制率降低。这伴随着SMAD2信号激活的增加。血清活化素A和抑制素水平升高，表明它们是胰腺Smad2激活的上游信号传导剂的作用。小鼠胰岛中TGF /激活素-SMAD2信号的药理抑制作用导致胰腺功能和再生能力提高了 - 细胞的再生能力。该信号通路的衰减可能代表GDM的假定治疗靶标。该信号通路的衰减可能代表GDM的假定治疗靶标。结论：我们的数据揭示了胰腺SMAD2途径的破坏在GDM的发病机理中起关键作用，导致异常的葡萄糖稳态和胰岛素分泌不足。关键词妊娠糖尿病，妊娠，胰腺 -细胞，TGF激活素信号，SMAD2
使用大脑结构性神经影像措施预测临床高风险
Chakit Arora，1 Marin Matic，1 Luisa Bisceglia，1 Pierluigi di Chiarum，2 Natalia de Oliveira Rosa，1 Francesco Carli，1 Lauren Clubb，1 Lorenzo Amir Nemati Fard，1 Giorgos Kargas，1 Giargas，1 Giande R.Dia luia R.Dia luia R.Dia。 Licata, 5 Guanming Wu, 6 Gioacchino Natoli, 2 J. Silvio Gutkind, 3, * and Francesco Raimondi 1,1,7, * 1 Laboratory of BIOLOGY BIOLOGY@SNS, SHRTHERSIAL SCHOOL, Piazza dei Cavalieri 7, 56126 PISA, Italy 2 Department of Experimental Oncology, IEO, European Institute of Oncology IRCCS, Milan,意大利3加州大学圣地亚哥分校的药理学和摩尔癌中心，加利福尼亚州拉霍亚，加利福尼亚州92093，使用4比桑大学医院 - 大学，通过罗马，67，56126 PISA，PISA，意大利PISA，意大利PISA 5俄勒冈州健康与科学大学的流行病学，俄勒冈州波特兰，使用7铅联系 *corpsponcence：sgutkind@health.ucsd.edu（J.S.G.），francesco.raimondi@sns.it（f.r。） https://doi.org/10.1016/j.xgen.2024.100557https://doi.org/10.1016/j.xgen.2024.100557