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禁食通过p53依赖性代谢协同作用逆转肝细胞癌中的抗药性
许多晚期实体瘤病例仅显示出对靶向治疗的暂时反应[1]，这是由于对最初有效的护理标准药物的抗性发展。随后的残留疾病[2]构成了无进展患者生存的严重障碍。癌细胞的适应性性质[3]和代谢柔韧性[4,5]是对靶向癌症治疗的耐药性的关键机制。组合疗法代表了有前途的策略，因为它们针对多种途径，为癌细胞的摆动空间较小，无法在替代增强增强的分子路线上繁衍生息。饮食干预措施，特别是养分限制方案，例如禁食或生酮饮食，具有支持常规癌症疗法的巨大潜力[6-9]。在癌症治疗中禁食的基本原理基于癌细胞的特定和一般特征：它们不服从抗增长信号[10]，并具有明显的合成代谢食欲[11,12]。因此，癌细胞无法正确适应禁食条件[13]。通过表现出降低的肿瘤发生，减轻治疗耐药性或减少不同的禁食方案与患者的标准药物相结合时，许多临床前研究支持了这种推理[13-18]。正在进行几项临床试验（在[19]中进行了综述），并将很快提供有关动物模型数据的适用性和转换性的数据。必须注意，对禁食的反应是针对癌症类型及其突变景观的[8]。因此，重点研究需要验证禁食/药物组合，包括癌症类型和患者以及肿瘤内异质性，以实现最近建议的分层方法[6]。肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式[20]，是全球最致命的癌症之一，发病率上升[21]。这是由于缺乏对经典化学治疗药的反应（例如阿霉素，顺铂）和靶向药物在早期疾病中[22,23]。对于晚期HCC，索拉非尼长期以来一直是一线治疗的中流[24]，并且在其他治疗线中Atezolizumab/bevacizumab之后其他更昂贵的药物或进展后仍经常使用[25,26]。索拉非尼已被证明充当内皮细胞区室上多个激酶抑制剂（通过例如VEGF抑制）和肝细胞（主要作为RAF抑制剂）[27]。在具有里程碑意义的安慰剂对照临床试验中，索拉非尼可将总体生存提高三个月，而没有完全缓解的情况[28]。这种适度的疗法成功在很大程度上归因于索拉非尼抵抗的发展[29,30]。虽然已经提出了几种抗药性机制，但许多报道在索拉非尼治疗后PI3K/AKT/MTOR和MAPK信号的过度激活汇聚（在[31]中进行了综述）。因此，需要采用新型治疗方法和组合疗法，以改善HCC患者当前的临床状况。我们将敏化的机理定位为索拉非尼的协同作用，作为在这里，我们显示了体内和体外证据表明，营养限制可以使索拉非尼抗性HCC模型敏感并提高索拉非尼反应性模型的疗效。
附录 H. 通用口服化疗和靶向治疗药物清单
阿法替尼 阿西替尼 博舒替尼 卡培他滨 色瑞替尼 克唑替尼 达拉非尼 达沙替尼 厄洛替尼 依维莫司 吉非替尼 伊布替尼 伊马替尼 尼罗替尼 拉帕替尼 来那度胺 奥希替尼 哌柏西利 帕唑帕尼 泊马度胺 索拉非尼 舒尼替尼 替莫唑胺
晚期肝细胞癌的全身治疗
不幸的是，50% 以上的 HCC 患者在确诊时已处于晚期，全身治疗成为唯一的治疗选择 (8)。此外，大约 70% 接受原发肿瘤手术切除的患者会出现复发 (9)。对于出现广泛复发或无法进行肝脏治疗的患者，全身治疗是首选。目前，索拉非尼和仑伐替尼是美国食品药品监督管理局 (US FDA) 批准的晚期 HCC 一线疗法。对于病情进展或无法耐受索拉非尼的患者，二线选择包括卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗 [用于甲胎蛋白 (AFP) 水平 > 400 ng/mL 的患者]、纳武单抗和派姆单抗。最近，美国 FDA 批准 NTRK 抑制剂拉罗替尼或恩曲替尼用于 NTRK 融合阳性实体恶性肿瘤患者，包括晚期 HCC。尽管细胞因子疗法（干扰素 α-2b、白细胞介素 12）的结果并不那么令人鼓舞（10,11），但 nivolumab 和 pembrolizumab 在 II 期试验中显示出令人鼓舞的 PFS 结果（12,13）。不幸的是，nivolumab 作为一线治疗和 pembrolizumab 作为二线治疗的 III 期试验未达到其主要终点（14,15）。III 期试验的初步结果表明，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐单抗作为 HCC 的一线治疗具有 OS 和 PFS 优势（16）。
Citation: Chen JQ, Lan X. Calculus bovis inhibits liver cancer via the Wnt/β-catenin pathway. World J Gastroenterol 2025; 31(9): 99459 URL: https://ww
许多治疗方法可用于肝癌，但手术仍然是最常见的。尽管对肝癌的根本切除术，但可切除的肝癌患者仍然存在许多问题，例如术后肝癌转移，高复发率和预后不良。不适合移植或局部治疗失败的高级HCC患者更有可能接受一线药物（例如索拉非尼和兰氏尼）[3]。但是，耐药性限制了它们的使用。研究表明，索拉非尼仅在35％-43％的患者中有效，大多数患者在6个月内手和脚上的腹泻和皮肤反应[4]。因此，找到具有治愈作用和最小副作用的癌症治疗是肝癌治疗未来的重要新方向。
成本效益分析中国无法切除的肝细胞癌的五种系统治疗：基于网络荟萃分析的经济评估
国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症负担报告指出，肝癌占与癌症有关的死亡的8.3％，是全球癌症死亡的第三大主要原因（1）。肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型，约占原发性肝癌病例的90％（2，3）。研究表明，中国HCC的发生率为35/100,000人口，中国疾病负担约占全球负担的50％（4）。对2012年至2014年13个省和城市中肝癌患者的调查和分析表明，每种情况的平均直接医疗费用为¥44,850（5），这代表了重大的社会和经济负担。尽管在早期阶段，该疾病可以通过切除，肝移植或消融治愈，但大多数患者出现无法切除的肝细胞癌（UHCC）且预后较差（6-8）。UHCC的常规治疗方案主要是化学疗法和放疗（9）。索拉非尼是系统治疗UHCC（10）的第一个分子靶向药物，该药物在2007年获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗Advanced UHCC，它是FDA在接下来的10年中批准的唯一靶向药物。随后靶向药物的出现随后出现，UHCC患者的生存已大大扩展。这些药物包括一种用于第一线治疗的药物，例如lenvatinib和donafenib，以及用于二线治疗的药物，例如雷莫非尼，卡博替尼，阿帕替尼和ramucirumab。反思试验中中国人群的分析结果（11，12）表明，与索拉非尼相比，伦瓦替尼显着提高了患者的总生存率（OS）和无进展生存率（PFS），并将客观反应率（ORR）提高18％；因此，目前，它是越来越多的临床专家的第一个选择。IMBRAVE150试验的中国亚组数据（13，14）表明，“ T + A”方案[Pd-L1抑制剂atezolizumab（T）与血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗（a）]相结合，而不是多双级的OSER，是MEDIAN OSER的orr。基于中国UHCC患者的II/III期Orient-32期临床试验的已发表的14个月数据（15），Sinintilimab（d）Plus bevacizumab的ORR（以下称为“ D + A”治疗方案）比Sorafenib治疗方案高16％。II/III阶段ZGDH3试验（16）研究了中国人群中先进HCC的第一线治疗中研究Donafenib和Sorafenib的结果表明，接受Donafenib方案的患者OS
晚期肝细胞癌循环肿瘤细胞快速产生对细胞毒性化疗的耐药性
摘要。背景/目的：临床上，一些癌症患者在接受几个疗程的化疗后会产生耐药性，甚至完全没有治疗反应。在给药前预测治疗反应对肿瘤学家来说很有价值。本研究旨在评估对从晚期肝细胞癌 (HCC) 患者中分离的循环肿瘤细胞 (CTC) 进行药物敏感性测试的可行性。材料和方法：使用体外培养对接受细胞毒性化疗或索拉非尼的患者分离的 CTC 进行药物测试。31 名晚期 HCC 患者和 1 名良性病变患者参加了这项研究。结果：体外用化疗药物孵育后，10/12 (83.3%) 未接受治疗的患者 (计划接受第一疗程化疗) 的 CTC 数量减少，但所有接受过化疗的患者 (6/6) 的 CTC 数量增加 (p=0.002)。 CTC 计数与患者总生存率呈负相关（p=0.016）。接受靶向治疗的患者（n=11）的 CTC 与索拉非尼一起孵育，以检测敏感性
cabozantinib用于HCC治疗，从临床回到实验模型
肝细胞癌（HCC）是全球与癌症相关死亡率的第四个主要原因。早期HCC患者可以通过手术切除或肝移植成功治疗。然而，HCC通常的晚期诊断可以排除治疗性治疗，而全身疗法是无法手术患者的唯一可行选择。Sorafenib是一种口服的多次次激酶抑制剂，是一种全身疗法，旨在治疗患有高级HCC但有限的好处的患者。因此，已经开发出了新药来克服索拉非尼的抵抗并改善患者的预后。一种新的有前途的策略是使用C-MET抑制剂，例如Cabozantinib，因为C-MET的激活发生在多达40％的HCC患者中。尤其是，Cabozantinib与检查点抑制剂Atezolizumab结合使用，目前正在接受HCC的第三阶段临床试验，结果急切地期待。在此，我们总结并审查了批准治疗晚期HCC的药物，主要关注Cabozantinib的临床和临床前效率评估。此外，我们还报告了有关HCC的基于Cabozantinib的组合疗法，Cabozantinib治疗的当前障碍以及基于Cabozantinib的HCC治疗的未来方向的可用临床前数据。
晚期胆管癌的新型靶向疗法
摘要：雷戈拉非尼是在无法切除的肝细胞癌（HCC）患者中，在索拉非尼衰竭后作为二线药物出现生存益处的第一种药物。最近的研究表明，其作用机理不仅限于其极为广泛的抑制血管生成，肿瘤增殖，扩散和转移的范围，而且还限于其对肿瘤微环境在致癌生长中的肿瘤微环境的非常复杂作用具有有利作用的免疫调节特性。在这篇综述中，我们讨论了支持HCC中恢复有效性的基本原理和证据，并在索拉非尼失败后导致其作为二线治疗的批准。我们还讨论了临床实践研究的证据，这些证据证实了先前在临床试验中取得的结果。最后，我们使用免疫检查点阻滞及其潜在扩展到注册研究中未包括的患者类别中分析了再丙替尼在新兴的联合治疗方法中的潜在作用，并分析了免疫疗法策略的潜在作用。关键字：肝细胞癌，HCC，雷莫非尼，酪氨酸激酶抑制剂，TKI，全身治疗，联合治疗
肝细胞癌的新分子靶标
在全球范围内，肝细胞癌（HCC）是癌症和癌症相关死亡的主要原因。局部区域治疗对晚期HCC患者的治疗功效仍然很低，这会导致预后不佳。索拉尼用于治疗HCC的发展导致了针对该疾病的分子靶向疗法的新时代。然而，据报道，索拉非尼治疗组中的总体生存率几乎不高于对照组。因此，在这篇评论中，我们描述了开发更有效的靶向疗法以管理高级HCC的重要性。最近对几种癌症分子信号通路的最近研究为开发针对这些信号通路关键成员的分子疗法提供了一些见解。蛋白质涉及刺猬和缺口信号通路，类似polo样激酶1，精氨酸，组蛋白脱乙酰基酶和Glypican-3可能是治疗HCC的潜在靶标。由于抑制性反馈机制的发展和诱导化学耐药性，单一疗法的治疗功效有限。因此，重点是发展个性化和组合分子靶向疗法，这些疗法可以作为改善HCC管理的理想治疗策略。
肝细胞癌（HCC）中的解剖肿瘤异质性
免疫疗法（Atezolizumab）与贝伐单抗的结合试验，索拉非尼（sorafenib）作为晚期HCC的第一线治疗。3尽管这些结果被认为是一个很大的突破，但我们承认，与索拉非尼相比，联合疗法仅在2个月内将无进展的生存率略有提高。显然，迫切需要为HCC开发更好的疗法，为了做到这一点，我们首先必须了解耐药性的原因。至关重要的因素之一，不仅是开发新疗法，而且还针对识别新型生物标记或预测对治疗的反应的主要挑战是肿瘤异基因性。因此，解密的肿瘤异质性对于改善HCC患者的临床结局至关重要。