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食管癌免疫治疗：2021 年最新进展
摘要：在过去的几十年中，食管癌 (EC) 的治疗经历了多方面的变革。许多国家都引入了 EC 治疗的集中化，从而促进了专门的高容量中心的发展。许多中心已用微创手术取代了开放手术，而更有效的全身治疗已在临床实践中引入。较新的化疗方案可提高长期生存率。尽管如此，对于晚期肿瘤，EC 患者的总体生存率仍然很低。在这个方向上，目前正在评估多种靶向生物制剂（免疫疗法）。抗人表皮生长因子受体 2 (HER-2) 单克隆抗体用于 HER2 (+) 肿瘤，主要是高分化腺癌，目前正在新辅助治疗中进行评估（TRAP、INNOVATION 试验）。免疫检查点抑制剂 Nivolumab (ATTRACTION-03) 和 pembrolizumab (KEYNOTE-181) 已证明，与常规化疗相比，在大量治疗的进展性疾病中具有生存优势。最近，CheckMate-577 显示了 nivolumab 在治愈性辅助治疗中非常有希望的结果，主要改善了食管鳞状细胞癌的无病生存期。正在进行的几项试验正在研究局部晚期 EC 术前环境中的新型靶向药物。此外，其他免疫调节方法（如肽疫苗和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)）目前正在开发中，应越来越多地融入临床实践中。
黑色素瘤临床阶段的治疗进步，重点是靶向免疫疗法
黑色素瘤是最致命的皮肤癌。在早期阶段，可以单独通过手术安全治疗。但是，自2011年以来，通过新的有效疗法的黑色素瘤治疗了一场重要的革命。针对检查点抑制剂的靶向治疗和免疫疗法改变了这种疾病的史。迄今为止，超过一半的晚期黑色素瘤患者在5年时还活着；尽管有这一突破，但大约一半的患者仍然对治疗没有反应。由于这些原因，需要新的治疗策略来扩大可以从免疫疗法或与靶向疗法结合结合使用的患者数量。当前的研究旨在防止原发性和获得性抗性，这两者都导致约50％的患者的治疗失败。这可以提高可用药物的有效性，并允许评估新组合和新靶标。所研究的主要途径和分子是IDO抑制剂，TLR9激动剂，STING，LAG-3，TIM-3，HDAC抑制剂，Pegypated IL-2（NKTR-214），GITR和腺苷途径抑制剂，目前是3000次试验的抑制剂（等等）。其他有希望的策略是癌症疫苗和溶瘤病毒。另一种方法是将免疫细胞（DC，T细胞和NK细胞）隔离和去除患者的血液或肿瘤中，添加特定的基因片段，与生长因子中的培养物扩展，并重新接口到同一患者中。tils，TCR基因转移和CAR-T治疗遵循这种方法。在本文中，我们概述了黑色素瘤疗法的当前状态，选择治疗的临床原理以及新的免疫疗法方法。
卵巢癌的炎症和免疫力-NWUS
由于缺乏症状和/或特定的诊断生物标志物，在晚期诊断出超过75％的EOC患者[2]。eoc主要在腹膜腔内传播，并且仅是侵入性的。在进行表演后，有80％的患者经历了有限的治疗选择和生存率差的患者。EOC可以视为免疫原性肿瘤，因为在约55％的患者中可以检测到自发的抗肿瘤免疫反应[3]。有趣的是，乳腺癌和卵巢癌易感性蛋白（BRCA）1/2（BRCA降低的肿瘤）的患者表现出较高的突变负荷和独特的炎性症状特征，肿瘤 - 纤维纤维纤维纤维组成型淋巴细胞（TILS）以及LIG的表达（PD）（PD）（PD）（PD）（PD）（pD）（pD）（pD）（pD）（pD）（pD）（pD）（pD）（pD）。同源重新组（HR）E促肿瘤[4，5]。此外，富含T细胞的肿瘤患者的无进展和总生存期更长[6]，而免疫逃避的机械性与生存率差有关[7，8]。所有这些证据共同表明，EOC患者可能会受到免疫疗法的好处。然而，抑制细胞毒性T淋巴细胞E相关蛋白4（CTLA-4）或PD-1或PD-L1轴抑制细胞毒性T淋巴细胞E仅产生适度的EOC [9，10]的抗体[9，10]。缺乏免疫疗法在卵巢癌中的成功可以归因于转化细胞与托有这种质疑的独特肿瘤微环境（TME）的动态相互作用。因此，了解该肿瘤TME中存在的复杂免疫抑制网络对于发展更有效的免疫治疗的发展至关重要。
发炎的免疫表型预测了多种癌症类型的免疫检查点抑制剂治疗的有利临床结果
抽象背景是由肿瘤内肿瘤内肿瘤浸润淋巴细胞富集（TIL）在肿瘤内肿瘤内区域内的富集，是一种有希望的肿瘤生物标志物，是对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的反应的有前途的肿瘤生物标志物。但是，在手动组织病理学检查中以客观和可重复的方式定义IIP是一项挑战。在这里，我们研究了能够预测多种实体瘤类型ICI临床结果的基于人工智能（AI）的免疫表型。方法Lunit范围IO是一个深度学习模型，它基于TIL分析确定了肿瘤微环境的免疫表型。我们评估了IIP和ICI治疗结果之间的相关性，以目标反应率（ORR），自由生存（PFS）和总生存率（OS）和总体生存率（OS）在1,806名ICI治疗的患者中，代表27种超过27种固体类型的患者从多个机构中追溯收集了27种固体类型。结果，我们观察到IIP的总体流行率为35.2％，明显更有利的ORR（26.3％vs 15.8％），PFS（中位数5.3 vs 3.1个月，HR 0.68，95％CI 0.61至0.76）和OS（中位数25.3 vs 13.6个月，HR 0.66，95％CI 0.66，95％CI）分别有非IIP患者（所有比较的P <0.001）。在亚组分析上，IIP通常是主要患者亚组的有利PF的预后，除了微卫星不稳定/不匹配修复缺陷外组外。结论基于AI的IIP可能代表一种实用，负担得起的，可起作用的和肿瘤的生物标志物在不同肿瘤类型的ICI治疗反应的预后。
对 KRASG12C 抑制的非遗传适应性抗性
癌细胞对治疗压力的适应使肿瘤恶性进展，最终逃避程序性细胞死亡并产生耐药性疾病。癌症适应的一种常见形式是非遗传改变，它利用癌细胞中已经存在的机制，不需要基因改造，而基因改造也会导致耐药机制。上皮-间质转化 (EMT) 是适应性药物耐药和随之而来的癌症治疗失败的最常见机制之一，其由表观遗传重编程和 EMT 特异性转录因子驱动。癌症治疗的最新突破是 KRAS G12C 抑制剂的开发，它通过敲除致癌驱动因素的独特替代，预示着治疗时代的到来。然而，这些针对 KRAS G12C 的高选择性药物，例如 FDA 批准的 sotorasib (AMG510) 和 adagrasib (MRTX849)，不可避免地会遇到多种耐药机制。除了 EMT 之外，癌细胞还可以劫持或重新连接生理上控制细胞增殖、生长和分化的复杂信号网络，以促进恶性癌细胞表型，这表明可能需要抑制多个相互关联的信号通路来阻止 KRAS G12C 抑制剂治疗中的肿瘤进展。此外，癌细胞的肿瘤微环境 (TME)，例如肿瘤内滤过淋巴细胞 (TIL)，对免疫逃逸和肿瘤进展有重大影响，这表明治疗方法不仅针对癌细胞，还针对 TME。揭示和靶向癌症适应有望深入了解肿瘤病理生物学机制并改善 KRAS G12C 突变癌症的临床管理。本综述介绍了导致对 KRAS G12C 抑制剂产生耐药性的非遗传适应的最新进展，重点关注致癌通路重新连接、TME 和 EMT。
黑色素瘤细胞疗法的最新进展
摘要：近年来，由于免疫检查点抑制剂 (ICI) 的引入，恶性黑色素瘤的治疗结果发生了巨大变化。然而，许多患者在接受 ICI 治疗后仍然会经历无法忍受的副作用、治疗耐药性和疾病进展。因此，仍然需要新的治疗方法来解决治疗方案中的这一空白。细胞疗法作为一种可以解决晚期黑色素瘤治疗方案空白的治疗方案，已受到广泛关注。这些疗法的工作原理是提取人体产生的某些细胞类型（例如 T 细胞），根据特定目标对其进行修改，然后将其输回患者体内。在癌症治疗领域，细胞疗法利用免疫细胞靶向肿瘤细胞，同时保留健康细胞。最近，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准使用肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法 lifileucel 治疗晚期黑色素瘤。这是根据 C-144-01 研究 (NCT02360579) 的最新结果得出的，该研究证明了 TIL 对标准 ICI/靶向治疗无效的转移性黑色素瘤患者的疗效和安全性。因此，这项试验的结果以及 FDA 的最新批准证明了利用细胞疗法填补晚期黑色素瘤患者治疗方案空白的可行性。本综述旨在通过描述最近的多中心 II/III 期临床试验的结果来全面概述已用于黑色素瘤的主要细胞疗法，这些试验评估了主要细胞疗法在黑色素瘤中的疗效和安全性。此外，我们还总结了每种细胞治疗选择的当前局限性，以及如何进一步推断这些细胞疗法在晚期黑色素瘤中的未来方向。
通过肺癌患者的生存预测的定量病理特征来表征肿瘤异质性
参考文献1。Presti，Daniele等。“肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）是对实体瘤中检查点阻滞剂反应的预测生物标志物：系统评价。”肿瘤学/血液学的批判性评论177（2022）：103773。2。Kashyap，A.，Rapsomaniki等，2022。肿瘤异质性的定量：从数据获取到度量期产生。生物技术的趋势。3。Reinhard，E。等。，2001。图像之间的颜色传递。IEEE计算机图形和应用程序，21（5），pp.34-41。 4。 van der Walt，S。等，2014。Scikit-image：Python中的图像处理。 Peerj，2，P.E453。 5。 van Griethuysen等，2017。 计算放射系统以解码放射线型表型。 癌症研究，77（21），第E104-E107。 6。 Thibault，G。等，2013。 形状和纹理将应用于细胞核分类。 国际模式识别与人工智能杂志，27（01），第1357002页。 7。 Young，I.T。等，1986。 表征细胞核中染色质分布。 细胞仪：国际分析细胞学学会杂志，第7（5）页，第467-474页。 8。 Wu，P.H。等，2020。 单细胞形态编码转移性潜力。 Science Advances，6（4），P.EAAW6938。 9。 Gough，A.H。等，2014。 PLOS ONE，9（7），P.E102678。 10。 Gough，A。等，2017。IEEE计算机图形和应用程序，21（5），pp.34-41。4。van der Walt，S。等，2014。Scikit-image：Python中的图像处理。Peerj，2，P.E453。5。van Griethuysen等，2017。计算放射系统以解码放射线型表型。癌症研究，77（21），第E104-E107。6。Thibault，G。等，2013。形状和纹理将应用于细胞核分类。国际模式识别与人工智能杂志，27（01），第1357002页。7。Young，I.T。等，1986。表征细胞核中染色质分布。细胞仪：国际分析细胞学学会杂志，第7（5）页，第467-474页。8。Wu，P.H。等，2020。单细胞形态编码转移性潜力。Science Advances，6（4），P.EAAW6938。9。Gough，A.H。等，2014。PLOS ONE，9（7），P.E102678。10。Gough，A。等，2017。在高含量分析中识别和量化异质性：异质性指数在药物发现中的应用。生物学相关的异质性：指标和实用见解。SLAS发现：前进生活科学研发，22（3），第213-237页。
pembrolizumab在...
图1。（a）患者1，伴侣和肿瘤组织的DNA的部分电遗迹图。短串联重复基因座D21S11，D7S820（显示）的肿瘤的基因分型（显示）显示了一个非母质等位基因（固体峰），代表对伴侣对肿瘤基因组的贡献。两个母体等位基因（开放峰）都存在于肿瘤DNA中，较低的开放峰（左）代表肿瘤切片中母体细胞的污染，而较高的开放峰（右）代表了肿瘤基因组的母体贡献，加上肿瘤切片中母体细胞的少量污染。（b）血清HCG在治疗开始时的时间绘制。阴影带代表化学和免疫疗法的持续时间；一个。低剂量EP； b。 EP/EMA与IT MTX； c。 TE/TP; d。 HDCT; e。 EP; f。宝石尖； Pembro，Pembrolizumab（箭头显示治疗日期）。 有关治疗方案的摘要，请参见表S2。 （C-F）肿瘤免疫景观的多重免疫组织化学。 （c）PDL1和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的表达激活/耗尽标记PD1和CD56表达天然杀伤细胞的表达； （d）CD4，PD1，FOXP3（共表达CD4）和CD8的TIL表达； （E-G）HLA-G，HLA-A和MHC-II的肿瘤表达。 后三个标记是PDL1表达以鉴定肿瘤细胞的。 在包括内皮细胞和淋巴细胞在内的非癌细胞上可见正常的HLA-A/MHC-II表达，条为50 µm。 错误条代表与平均值的一个标准偏差。低剂量EP； b。 EP/EMA与IT MTX； c。 TE/TP; d。 HDCT; e。 EP; f。宝石尖； Pembro，Pembrolizumab（箭头显示治疗日期）。有关治疗方案的摘要，请参见表S2。（C-F）肿瘤免疫景观的多重免疫组织化学。（c）PDL1和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的表达激活/耗尽标记PD1和CD56表达天然杀伤细胞的表达； （d）CD4，PD1，FOXP3（共表达CD4）和CD8的TIL表达； （E-G）HLA-G，HLA-A和MHC-II的肿瘤表达。后三个标记是PDL1表达以鉴定肿瘤细胞的。在包括内皮细胞和淋巴细胞在内的非癌细胞上可见正常的HLA-A/MHC-II表达，条为50 µm。错误条代表与平均值的一个标准偏差。（H）在包括肿瘤三分之一的三个区域的tils进行了数字和手动计数，平均比例正常于CD8 T细胞。
人性化小鼠中人类癌异种移植物的表征
针对人类免疫系统的药物的抽象背景临床前评估对肿瘤学研究人员提出了挑战。由于人性化小鼠的商业引入，抗肿瘤功效和药效研究现在可以用带有人类免疫系统成分的小鼠中的人类癌细胞进行。但是，这些模型的开发和表征对于了解哪种模型最适合不同的代理是必要的。我们表征了A375，A549，CAKI-1，H1299，H1975，HCC827，HCC827，HCT116，KU-19-19，MDA-MB-231，MDA-MB-231和RKO Human Cell Cell Cell Senografts CD34 + CD34 +人类糖尿病型糖尿病生长量的Tumore Lagrig ravention tumune tumune tumune tumune tumune tumune tumune tumune 1 （PD-L1）表达和对抗PD-L1治疗的反应。使用流式细胞术和免疫组织化学进行免疫细胞分析。使用atezolizumab进行了人源化异种移植模型对PD-L1治疗的抗肿瘤反应。结果我们发现，与其他模型相比，与模型中的脾脏和肿瘤中的CD4 +和CD8 + T细胞组成不同，A375，CAKI-1，MDA-MB-231和HCC827含有较高的肿瘤内频率，与其他模型相比，CD4 +和CD8 + T细胞含有较高的肿瘤内频率。我们证明，每个模型内的免疫细胞浸润水平都受肿瘤而不是干细胞供体的强烈影响。许多肿瘤模型表现出丰富的髓样细胞，B细胞和树突状细胞。RKO和MDA-MB-231肿瘤包含PD-L1 +肿瘤细胞的最高表达。RKO和MDA-MB-231肿瘤包含PD-L1 +肿瘤细胞的最高表达。模型对atezolizumab的抗肿瘤反应与CD4 +和CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）的水平呈正相关。结论这些数据表明，肿瘤内部因素会影响肿瘤和脾脏内的免疫细胞库，并且TIL频率是确定人道化小鼠中肿瘤异种移植物中对抗PD-L1反应的关键因素。这些数据还可能有助于选择肿瘤模型，以测试新型免疫肿瘤或肿瘤定向剂的抗肿瘤活性。
利用肿瘤微环境进行妇科癌症治疗
对妇科癌和宿主免疫力之间的复杂串扰进行了广泛的研究，揭示了对肿瘤发育的迷人见解。包括各种非肿瘤细胞和可溶性介体的肿瘤微环境（TME）在支持妇科癌症发展中起着关键作用（1，2）。在这些元素中，肿瘤 - 纤维化淋巴细胞（TILS）成为捍卫者，配备了识别和消除癌细胞。此外，TME包括与癌症相关的纤维细胞（CAF），内皮细胞，趋化因子，细胞因子，生长因子和抗体，共同调节癌症的启动，进步，甚至治疗反应（3-5）。癌细胞和其他TME成分释放了许多可以抑制或激活免疫细胞功能的免疫调节信号，从而有效地塑造了免疫反应（6-11）。因此，根据其组成，TME有可能将免疫系统从抗肿瘤模式转换为肿瘤状态（图1）。令人鼓舞的是，针对TME成分的治疗方法，包括髓样衍生的抑制细胞（MDSC），与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Tregs）（Tregs），并在临床前和临床研究中都表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性（12-18）。因此，探索TME的预测和治疗价值是推进妇科癌症治疗的明显希望。在这里，我们发表了一篇研究主题，介绍了六篇文章，重点介绍了针对妇科癌症的TME靶向治疗策略。Yu等人的评论。强调了血管生成在癌症免疫疗法的效率中的关键作用，特别是在卵巢癌的背景下。概述了血管生成，新血管的形成，不仅支持肿瘤的生长和转移，而且显着影响TME，从而影响了免疫疗法（例如免疫检查点抑制剂（ICIS））的成功。通过通过异常肿瘤脉管系统促进血液灌注不足，缺氧和免疫逃避，血管生成为有效的免疫疗法带来了艰巨的障碍。抗血管生成疗法被贝伐单抗等药物示例，其针对这些血管异常，不仅破坏了肿瘤血液供应，而且可以潜在地重塑TME，从而增强了抗肿瘤免疫力。临床和临床前研究表明