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E3泛素蛋白连接酶lincr放大了tlr- ...
摘要：通过激活诸如MAP激酶和NF-κB信号途径等细胞内信号传导途径的激活，类似Toll样受体（TLR）诱导先天免疫反应，并在针对细菌或病毒感染的宿主防御中起重要作用。同时，TLR信号的过度激活导致各种炎症性疾病，包括自身免疫性疾病。TLR信号传导以平衡最佳免疫反应和炎症。但是，其平衡机制尚未完全理解。在这项研究中，我们将E3泛素连接酶lincr/ neurl3识别为TLR信号传导的关键调节剂。在有效的细胞中，因激动剂诱导的TLR3，TLR4和TLR5引起的JNK和p38 MAPK的持续激活显然被减弱。与这些观察结果一致，TLR诱导的一系列炎性细胞因子的产生显着减弱，这表明LINCR通过促进JNK和P38的激活来积极调节先天免疫反应。有趣的是，我们进一步的机械研究确定了MAP激酶的负调节剂MAPK磷酸酶-1（MKP1），是LINCR的泛素化靶标。因此，我们的结果表明，通过平衡LINCR（阳性调节剂）和MKP1（阴性调节器），TLR可以激活MAP激酶途径，这可能有助于诱导最佳免疫反应。
目录
I. 概述 2020 年 5 月，认证交易级别报告 (CTLR) 是针对 CDFI 认证申请人以及那些不是当前财务援助 (FA) 接受者因此未向 CDFI 基金提交完整交易级别报告 (TLR) (OMB 控制编号 1559-0027) 的认证 CDFI 的一项拟议要求。为了提高行政效率，CTLR 数据收集已根据年度认证和数据收集报告 (ACR) OMB 控制编号 1559-0046 提交公众意见。CTLR 旨在支持修订后的认证申请（参见相关的 OMB 1559-0028）和 ACR。CTLR 将使用 CDFI 基金的奖励管理和信息系统 (AMIS) 提交。截至 2022 年 10 月，为响应公众意见，CDFI 基金已取消单独的 CTLR。 CDFI 认证申请人和非受助人的认证 CDFI 将向 CDFI 基金提交完整 TLR 的子集，简称 TLR。数据字段子集以 CTLR 中提出的 11 个数据字段为蓝本，并添加了符合现有 TLR 验证和进行目标市场 (TM) 活动评估所需的其他 TLR 数据字段。简称 TLR 提供了一种方法来评估认证 CDFI 服务合格投资领域和目标人群的程度。对于目前是活跃 FA 受助人的认证 CDFI，基金正在对 TLR 进行一些非实质性更改，以便更好地衡量 TM 活动，并调整最初作为 CTLR 一部分提出的新表格。首先，TLR 的消费者贷款报告 (CLR) 现在将要求实体报告单个其他目标人群 (OTP) 类别的数量和金额，而不是当前的整体 OTP 类别。信用社和银行将继续报告汇总到人口普查区级别的消费者贷款。其次，TLR 现在将包括最初为 CTLR 提出的金融服务表和贷款购买表。它们的使用资格要求相同。第三，几个现有数据字段将在其下拉列表中包含其他答案选项 1 根据《文书工作减少法案》（PRA）的修订版，除非信息收集显示有效的管理和预算办公室 (OMB) 批准号，否则任何人都无需回应信息收集。此表格的批准号为 1559-0046。估计此信息收集的公共报告负担平均为每次回应 10 小时，包括审查说明、搜索现有数据源、收集和维护所需数据以及完成和审查信息收集的时间。请将有关负担估计或此信息收集的任何其他方面的评论（包括减轻此负担的建议）发送至社区发展金融机构基金，地址为 1500 Pennsylvania Ave, NW, Washington, DC 20220。
质量死亡率事件发生后，在Pinna nobilis中Toll样受体库的表征表明自适应intodression
fi g u r e 3 TLR-7编码DNA序列单倍型的中间连接网络以及在侵入性个体中Microsatellites和TLR基因座的P. rudis等位基因的组成。上面：考虑了八十六个序列：敏感，抗性和未定义的诺比利杆菌表型的38、30和8单倍型，以及rudis或杂交的10个单倍型，自然抗性表型。连接线上的破折号提到了单倍型之间的突变数。饼图的大小反映了观察到的单倍型的个体的数量。下面：分别考虑了微卫星和TLR基因座的十二个基因座和14个基因座。左：个人内部的P. rudis等位基因的比例。右：TLR基因座的P. Rudis等位基因的组成。ptl，蛋白质收费，（a）重叠群38,093，（b）重叠群84,580，（c）重叠群39,158。
IRAK 蛋白对先天免疫信号的调节
模式识别受体 (PRR)，例如 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸寡聚化结构域样受体 (NLR)，在宿主对微生物感染的先天抵抗力中至关重要。这些受体识别病原体相关分子模式 (PAMP) 和危险相关分子模式 (DAMP)，并将这些信号转化为生物反应。TLR 通过募集信号转导接头髓系分化初级反应蛋白 88 (MyD88) 和/或含有 TIR 结构域的接头蛋白诱导 IFN- β (TRIF) 及其各自的辅助接头 MyD88 接头样 (Mal) 和 TRIF 相关接头分子 (TRAM) ( 1 – 8 ) 来实现这一点。大多数 TLR 使用 MyD88 作为信号转导接头，但 TLR3 除外，它仅通过 TRIF 发出信号，而 TLR4 同时使用 TRIF 和 MyD88 ( 2 )。除 PRR 外，许多早期炎症反应还受白细胞介素 (IL)-1 细胞因子家族调节，包括 IL-1a、IL-1b、IL-18 和 IL-33 (9)。对这些细胞因子的反应由 IL-1 受体 (IL-1R) 以及密切相关的 IL-18R 和 IL-33R 介导，所有这些细胞因子都使用 MyD88 作为信号转导接头，类似于 TLR (9-11)。IL-1R 或大多数 TLR 的参与会导致 MyD88、IL-1 受体相关激酶 (IRAK) 4 和 IRAK2 或 IRAK1 的层级募集，随后是 E3 泛素连接酶 TNF 受体相关因子 6 (TRAF6) (10-18)，形成
综述 Toll 样受体作为糖尿病和糖尿病相关并发症的潜在药物靶点
摘要：糖尿病 (DM) 是一种慢性内分泌疾病，其特征是高血糖，这是由于碳水化合物或脂质代谢或胰岛素功能紊乱造成的。迄今为止，糖尿病及其并发症已被确定为全球发病和死亡的原因。糖尿病管理期间的预期目标是将血糖维持在接近正常水平，因为大多数患者对升高的血糖控制不佳，并且极易出现严重的大血管和微血管并发症。为了减轻疾病及其并发症的负担，来自不同学科的科学家正在努力寻找新的和有希望的糖尿病及其并发症药物靶点。对与糖尿病及其并发症有关的机制的研究不断增加和持续，可能会将炎症级联视为预防和控制糖尿病及其并发症战略的一个有希望的组成部分。针对炎症介质（如 Toll 样受体 (TLR)）的潜力是科学界当前研究的一部分。因此，本综述的目的是讨论 TLR 作为糖尿病及其糖尿病相关并发症的潜在药物靶点的作用。关键词：糖尿病、TLR、免疫、炎症、并发症
B细胞印记过继转移的CD8 + T细胞具有增强的肿瘤免疫力
摘要 背景 过继性 T 细胞转移 (ACT) 疗法可改善晚期恶性肿瘤患者的预后，然而许多个体因输入功能不佳或持久性的 T 细胞而复发。 Toll 样受体 (TLR) 激动剂直接给患者使用时可以激发抗肿瘤 T 细胞反应，但这些反应往往与毒性同时出现。我们假设 TLR 激动剂可以在体外重新用于调节具有显著效力的 T 细胞，从而避免 TLR 相关毒性。 方法 在本研究中，我们调查了肿瘤特异性小鼠 CD8 + T 细胞和人类肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 在用 TLR9 激动剂 CpG 进行体外扩增时会受到怎样的影响。 结果 在此，我们揭示了一种使用 TLR 激活的 B 细胞逆转过继转移的 CD8 + T 细胞对肿瘤的耐受状态的新方法。我们重新利用了临床上常用的 TLR9 激动剂 CpG，以增强 ACT 扩增过程中的 T 细胞—B 细胞相互作用。从 CpG 处理的培养物中体外扩增的 T 细胞表现出强大的抗肿瘤功效和体内持久性。这种抗肿瘤功效是在没有体内施用 TLR 激动剂或其他高剂量白细胞介素 (IL)-2 佐剂或疫苗接种的情况下实现的，而这些通常是有效 ACT 治疗所必需的。CpG 条件化的 CD8 + T 细胞获得了独特的蛋白质组学特征，其特点是 IL-2R α 高 ICOS 高 CD39 低表型和改变的代谢特征，所有这些都依赖于培养物中暂时存在的 B 细胞。同样，人类 TIL 也受益于体外使用 CpG 扩增，因为它们也具有 IL-2R α 高 ICOS 高 CD39 低表型。 CpG 通过增强 B-T 细胞直接相互作用，促进具有特征表型和抗肿瘤能力的强效 CD8 + T 细胞的扩增。分离的 B 细胞还赋予 T 细胞 CpG 相关表型，并提高肿瘤免疫力，而无需培养中额外的抗原呈递细胞或其他免疫细胞的帮助。结论我们的研究结果展示了一种使用 TLR 激动剂改善免疫疗法的新方法，并揭示了 B 细胞在产生强效 CD8 + T 细胞疗法中的重要作用。我们的研究结果对晚期实体瘤的临床治疗具有直接意义。
新闻稿
− 限时报销（TLR）是加拿大药品管理局（CDA）的一项新审查流程，根据该流程，根据 II 期临床数据评估发布临时建议，最终建议取决于未来对其他证据（即 III 期临床数据）的重新评估1。− 积极的 CDA TLR 建议承认了基于 II 期数据（EPCORE NHL-1）的 EPKINLY 临床疗效，以及皮下给药对患者、医疗专业人员和医疗保健系统的益处。− AbbVie 已成功完成与泛加拿大制药联盟（pCPA）的谈判，双方已签署意向书（LOI）。蒙特利尔，魁北克省，2024 年 7 月 23 日——AbbVie (NYSE: ABBV) 今天宣布，加拿大药品管理局 (CDA，前身为 CADTH) 已为 EPKINLY (epcoritamab) 发布了其首个限时报销 (TLR) 2 建议。该建议承认了复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (R/R DLBCL) 成年患者在接受过两线或两线以上全身治疗后，以及之前接受过或无法接受 CAR-T 细胞治疗后仍未得到满足的需求。EPKINLY 还收到了 INESSS 对同一适应症的积极建议，建议将其列入魁北克省，但前提是提交并重新评估 III 期临床数据（一旦可用）。 3 作为第一家通过 TLR 流程将药物推向市场的公司，AbbVie 致力于尽自己的一份力量来加速获得具有良好前景的治疗，并与 CDA、pCPA 和省级药物计划合作，支持加拿大首个早期患者获取途径的成功。pCPA 为 pCPA 临时获取流程 (pTAP) 4 制定了一套原则和条件，为获得积极 TLR 推荐的任何药物的谈判过程和潜在产品上市协议提供信息。AbbVie 已通过新的 pTAP 途径成功完成与 pCPA 的谈判，并签署了意向书 (LOI)。下一步是加拿大各地的公共药物计划将 EPKINLY 列入省级和地区药单，为患者提供保险。“对于希望更快地获得治疗选择有限的疾病的救命药物的加拿大人来说，TLR 政策是一个重要的里程碑，”AbbVie 加拿大副总裁兼总经理 Rami Fayed 说。 “EPKINLY 是首个通过这一程序获批的药物，因为它的 II 期临床数据具有临床意义。这一早期准入途径是向前迈出的积极一步，它认识到时间对于加拿大患者来说至关重要，尤其是那些身患重病的患者。”渥太华医院血液学家 David MacDonald 博士解释说：“DLBCL 是一种可以快速进展且对治疗有抵抗力的癌症，因此越早治疗越好。”“当谈到获得像 EPKINLY 这样的创新疗法时，延迟可能会影响生存
综述 Toll 样受体作为糖尿病和糖尿病相关并发症的潜在药物靶点
摘要：糖尿病 (DM) 是一种慢性内分泌疾病，其特征是高血糖，这是由于碳水化合物或脂质代谢或胰岛素功能紊乱造成的。迄今为止，糖尿病及其并发症已被确定为全球发病和死亡的原因。糖尿病管理期间的预期目标是将血糖维持在接近正常水平，因为大多数患者对升高的血糖控制不佳，并且极易出现严重的大血管和微血管并发症。为了减轻疾病及其并发症的负担，来自不同学科的科学家正在努力寻找新的和有希望的糖尿病及其并发症药物靶点。对与糖尿病及其并发症有关的机制的研究不断增加和持续，可能会将炎症级联视为预防和控制糖尿病及其并发症战略的一个有希望的组成部分。针对炎症介质（如 Toll 样受体 (TLR)）的潜力是科学界当前研究的一部分。因此，本综述的目的是讨论 TLR 作为糖尿病及其糖尿病相关并发症的潜在药物靶点的作用。关键词：糖尿病、TLR、免疫、炎症、并发症
肿瘤激活细胞穿透肽选择性递送免疫调节药物
摘要：免疫疗法的最新进展彻底改变了癌症治疗。免疫疗法可以激活免疫系统的适应性和先天性。针对免疫检查点抑制剂（即 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1）的疗法已显示出对部分癌症患者有效，因为它可以激发适应性抗肿瘤免疫反应。或者，先天免疫系统的小分子免疫调节剂，如 Toll 样受体 (TLR) 激动剂，正在开发用于癌症治疗。TLR 可作为微生物产物的模式识别受体，也参与致癌作用。Reisquimod 是一种具有抗肿瘤功效的 TLR 7/8 激动剂。然而，由于非特异性 TLR 7/8 激活的毒性，全身输送游离的 Resiquimod 已被证明具有挑战性。因此，我们开发了一种靶向肽-药物偶联物策略，用于全身输送 Resiquimod。我们设计了一种可激活的细胞穿透肽，可将雷西莫德特异性地递送至肿瘤组织，同时避开正常组织。可激活的细胞穿透肽 (ACPP) 支架在细胞外基质中被基质金属蛋白酶 2/9 酶促裂解，随后在细胞内溶酶体蛋白酶 B 介导下释放游离雷西莫德。重要的是，当与 ACPP 结合时，雷西莫德的肿瘤组织浓度比周围非癌组织高出 1000 多倍。此外，全身 ACPP-雷西莫德递送产生的治疗效果与同源鼠肿瘤中的局部游离雷西莫德相当。这些结果突出了精确的肽-药物结合物递送。
青少年间歇性乙醇（AIE）暴露和人类AUD>
青少年饮酒与成人酒精问题和酒精使用障碍（AUD）的高率有关。成年（NADIA）青少年间歇性乙醇（AIE）在青少年暴饮暴食中饮酒的神经生物学，随后段落成熟到成年期，以确定神经生物学和行为的持续变化。aie增加了成人饮酒和偏爱，增加了焦虑和奖励，并破坏了睡眠和认知，所有这些风险都是aud的风险。此外，AIE诱导了改变神经记录和行为的神经元和神经胶质中神经免疫基因表达的变化。HMGB1是一种从神经元和乙醇释放的独特神经免疫信号，激活了多种促进性敏感受体，包括收费受体（TLR），它们会传播促进性敏感性基因诱导。HMGB1的表达通过大鼠脑和验尸后的AUD大脑中的AIE增加，与寿命饮酒相关。HMGB1 TLR激活增加TLR表达。 AIE后的人类AUD脑和大鼠大脑显示多个TLR的增加。 神经递质和细胞类型的大脑区域差异会影响乙醇反应和神经免疫基因诱导。 小胶质细胞是单核细胞样细胞，提供营养和突触功能，在反复的饮用周期中，乙醇促进的信号敏感或“素”，从而影响神经记录。 神经回路受到神经元信号传导的影响不同。 乙酰胆碱是一种抗炎性神经递质。 基因表达转录组的这些变化导致成人减少HMGB1 TLR激活增加TLR表达。AIE后的人类AUD脑和大鼠大脑显示多个TLR的增加。 神经递质和细胞类型的大脑区域差异会影响乙醇反应和神经免疫基因诱导。 小胶质细胞是单核细胞样细胞，提供营养和突触功能，在反复的饮用周期中，乙醇促进的信号敏感或“素”，从而影响神经记录。 神经回路受到神经元信号传导的影响不同。 乙酰胆碱是一种抗炎性神经递质。 基因表达转录组的这些变化导致成人减少AIE后的人类AUD脑和大鼠大脑显示多个TLR的增加。神经递质和细胞类型的大脑区域差异会影响乙醇反应和神经免疫基因诱导。小胶质细胞是单核细胞样细胞，提供营养和突触功能，在反复的饮用周期中，乙醇促进的信号敏感或“素”，从而影响神经记录。神经回路受到神经元信号传导的影响不同。乙酰胆碱是一种抗炎性神经递质。基因表达转录组的这些变化导致成人AIE通过上调RE-1沉默因子（REST）（一种转录抑制剂，已知的转录抑制剂，已知的转录神经元分化，通过上调多种胆碱能定义的基因来增加前脑中的HMGB1-TLR4信号传导，从而减少了胆碱能神经元。HMGB1静电诱导减少了海马基底前脑和胆碱能神经的胆碱能神经元。成年脑海马神经发生由由多个细胞形成的神经源性生殖位调节。体内AIE和体外研究发现乙醇会增加HMGB1-TLR4信号传导和其他促进性信号传导，以及还原营养因子，NGF和BDNF，与胆碱能突触标记VCHAT的丧失相一致。