XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemTemozolomide
Brandon Lao，Alexey Tomilov博士，Michael Kent DVM，Gino A. Cortopassi Ph.D. 2024年11月 - 关注麻醉CE：文章/博客：
雷帕霉素（MTOR）的哺乳动物/机械靶标是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径的下游激酶。已经表明，涉及该信号通路的基因中的突变与狗和人类的几种癌症有关，尽管MTOR本身尚未被证明是突变的。mTOR由两种称为mTORC1和mTORC2的不同复合物组成，两者均在癌症中均失调。雷帕霉素最初抑制mTORC1，然后随着时间的推移抑制这两个复合物。激活MTORC1时，它主要通过磷酸化下游核糖体蛋白70s6kinase（70S6K）和真核翻译因子4E结合蛋白1（4EBP1）来促进细胞生长和增殖。PI3K途径已显示在犬骨肉瘤中已改变。 在一项研究59犬骨肉瘤（OSA）中，有37％的肿瘤具有涉及PI3K途径的基因改变。 过去的研究还表明，雷帕霉素对MTOR的抑制作用导致菌落生长的剂量降低，并在犬OSA细胞上存活。 尽管雷帕霉素已被证明可用于抑制癌细胞，但临床试验未能显示出疗效，并且其在狗中的使用受到其毒性潜力的限制。 最近，小分子已被证明特异性抑制MTORC1，而不是MTORC2，其中一种是麦芽钛矿。 也已经表明，麦芽己是比雷帕霉素更好地杀死人胶质母细胞瘤细胞，并且与单独的替莫唑胺相比，与护理标准的替莫唑胺相结合。PI3K途径已显示在犬骨肉瘤中已改变。在一项研究59犬骨肉瘤（OSA）中，有37％的肿瘤具有涉及PI3K途径的基因改变。过去的研究还表明，雷帕霉素对MTOR的抑制作用导致菌落生长的剂量降低，并在犬OSA细胞上存活。尽管雷帕霉素已被证明可用于抑制癌细胞，但临床试验未能显示出疗效，并且其在狗中的使用受到其毒性潜力的限制。最近，小分子已被证明特异性抑制MTORC1，而不是MTORC2，其中一种是麦芽钛矿。也已经表明，麦芽己是比雷帕霉素更好地杀死人胶质母细胞瘤细胞，并且与单独的替莫唑胺相比，与护理标准的替莫唑胺相结合。
MYC驱动的线粒体DNA拷贝数的增加发生了早期，并且在整个前列腺癌进展中持续存在
胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的脑癌，GBM干细胞（GSC）驱动治疗性耐药性和复发性。靶向GSC提供了预防肿瘤复发和改善预后的有希望的策略。我们识别SUV39H1，一种组蛋白-3，赖氨酸-9甲基转移酶，对于GSC维持和GBM进展至关重要。SUV39H1在GBM中被上调，单细胞RNA-Seq由于超增强剂介导的激活而在GSC中的表达主要显示。GSC中Suv39H1的敲低损害了它们的增殖和茎。 全细胞RNA-seq分析表明，SUV39H1调节G 2 /M细胞周期进展，干细胞维持和GSC中的细胞死亡途径。 通过将RNA-Seq数据与ATAC-SEQ数据集成在一起，我们进一步证明了SUV39H1的敲低改变了与这些途径相关的关键基因中的染色质可及性。 Chaetocin是SUV39H1抑制剂，模仿SUV39H1敲低的作用，将GSC的茎和敏化细胞降低到Temozolomide，这是标准GBM化学疗法。 在患者衍生的异种移植模型中，靶向SUV39H1抑制了GSC驱动的肿瘤生长。 在临床上，高SUV39H1表达与胶质瘤预后不良相关，支持其作为治疗靶点的相关性。 这项研究将SUV39H1确定为GSC维护的关键调节剂，并且是改善GBM治疗和患者结局的有前途的治疗靶标。GSC中Suv39H1的敲低损害了它们的增殖和茎。全细胞RNA-seq分析表明，SUV39H1调节G 2 /M细胞周期进展，干细胞维持和GSC中的细胞死亡途径。通过将RNA-Seq数据与ATAC-SEQ数据集成在一起，我们进一步证明了SUV39H1的敲低改变了与这些途径相关的关键基因中的染色质可及性。Chaetocin是SUV39H1抑制剂，模仿SUV39H1敲低的作用，将GSC的茎和敏化细胞降低到Temozolomide，这是标准GBM化学疗法。在患者衍生的异种移植模型中，靶向SUV39H1抑制了GSC驱动的肿瘤生长。在临床上，高SUV39H1表达与胶质瘤预后不良相关，支持其作为治疗靶点的相关性。这项研究将SUV39H1确定为GSC维护的关键调节剂，并且是改善GBM治疗和患者结局的有前途的治疗靶标。
高级别胶质瘤的潜在新治疗方法
摘要：已证实重新利用的药物在体外可成功治疗高级别胶质瘤；然而，由于体外模型不能真实反映临床情况，因此其临床成功率有限。在本研究中，我们使用了两种不同的患者来源的肿瘤碎片（肿瘤核心 (TC) 和肿瘤边缘 (TM)）来生成异质性、临床相关的体外模型，以评估重新利用的药物（伊立替康、匹伐他汀、双硫仑、葡萄糖酸铜、卡托普利、塞来昔布、伊曲康唑和噻氯匹定）组合是否可以成功治疗高级别胶质瘤，每种药物都针对不同的生长促进途径。为了确保我们数据的临床相关性，我们使用了来自 11 位不同患者的 TC 和 TM 样本。我们的数据表明，在 100 µ m 或更低的浓度下，所有药物组合的 LogIC 50 值均低于替莫唑胺，其中一种组合在治疗 6 天后使 5 个 TM 样本的细胞存活率降至 4% 以下，几乎根除了癌症。替莫唑胺在 14 天的测定中无法阻止肿瘤生长，而组合 1 可以阻止肿瘤生长，组合 2、3 和 4 在较高剂量下减缓了肿瘤生长。为了验证细胞毒性数据，我们使用了两种不同的测定方法，终点 MTT 和实时 IncuCyte 寿命分析，以评估组合对患者 3 的 TC 片段的细胞毒性，两种测定中的细胞存活率相当。局部施用针对高级别胶质瘤不同生长促进途径的再利用药物组合，有可能转化为临床治疗高级别胶质瘤的新型治疗策略。
IDH wildType胶质母细胞瘤的纵向多模式分析揭示了预后不同的治疗反应的分子进化和细胞表型
抽象背景。尽管在IDH-WildType胶质母细胞瘤的生物学上取得了进步，但它仍然是一种毁灭性的疾病，中位生存期不到2年。然而，对当前护理标准治疗方案的异质反应的分子基础包括最大安全切除，辅助辐射和替莫唑胺化学疗法的分子基础仍然未知。方法。对106名患者的配对初始和复发性胶质母细胞瘤试样进行了全面的组织病理学，基因组和表观依赖氏症评估，以研究分子进化和细胞表型，这些分子进化和细胞表型。结果。虽然TERT启动子突变和CDKN2A纯合缺失是通过初始肿瘤和复发性肿瘤共享的神经胶质作用期间的早期事件，但大多数其他复发性遗传改变（例如，EGFR，PTEN，PTEN和NF1）通常是私有的，属于初始或反复发生的肿瘤，表明后期在后球后期的摄取。此外，胶质母细胞瘤表现出异质的表观基因组进化，亚群在全球性高甲基化，低甲基化或保持稳定的情况下变得越来越稳定。进行肉瘤转化的胶质母细胞瘤的复发时间较短，并且在NF1，TP53和RB1改变以及间质表观遗传学类中显着富集。在替莫唑胺治疗后出现体细胞超突变的患者与疾病复发和长时间的总生存期间的间隔明显更长，并且在MGMT启动子区域的4个特定CpG位点上增加了甲基化，这与这种超孕期的发展显着相关。最后，开发了347个关键CpG位点的DNA甲基化水平变化的表观基因组进化特征，与临床结局显着相关。结论。胶质母细胞瘤经历异质的遗传，表观遗传和细胞进化，其基础是预后不同的治疗反应。
胶质母细胞瘤的免疫检查点抑制剂
摘要背景：胶质母细胞瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤，仍然是一种致命的疾病，治疗选择很少。免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂 (ICPi)，已经彻底改变了癌症治疗，但它们在胶质母细胞瘤中的作用尚不确定。目的：回顾胶质母细胞瘤免疫疗法的现状，重点介绍最近发表的 ICPi 临床试验。方法：在这篇社论/观点文章中，我们批判性地回顾了伊匹单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗在胶质母细胞瘤中的第一代试验结果以及未来的发展方向。结果：PD-L1 表达在胶质母细胞瘤中很常见，占 60-70% 的患者。纳武单抗联合和不联合伊匹单抗以及帕博利珠单抗的 I 期研究表明，它们在脑肿瘤中没有新的安全问题，也没有神经毒性。然而，nivolumab 的随机 3 期试验表明，对于复发性胶质母细胞瘤，nivolumab 与贝伐单抗相比并未改善生存率；对于未甲基化 MGMT 启动子肿瘤，作为替莫唑胺的替代品对新诊断疾病没有作用；对于甲基化 MGMT 肿瘤，作为替莫唑胺的补充也没有任何益处。然而，检查治疗后肿瘤样本的研究显示免疫反应增强的迹象，有时还观察到持久的放射学反应。一项小型研究表明，pembrolizumab 可作为可切除复发性胶质母细胞瘤的“新辅助”治疗，而其他研究正在研究选择具有更高突变负担的患者以及新药物和组合策略。结论：尽管最初的试验结果为阴性，但免疫疗法在胶质母细胞瘤中仍然备受关注，许多试验仍在进行中。然而，提高我们对肿瘤和中枢神经系统微环境引起的免疫抑制和 T 细胞功能障碍的机制理解对于开发这种疾病的成功免疫治疗方法仍然至关重要。
0004-282X-ANP-2022-S129.pdf - Arq Neuropsiquiatr。
摘要背景：胶质母细胞瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤，仍然是一种致命的疾病，治疗选择很少。免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂 (ICPi)，已经彻底改变了癌症治疗，但它们在胶质母细胞瘤中的作用尚不确定。目的：回顾胶质母细胞瘤免疫疗法的现状，重点介绍最近发表的 ICPi 临床试验。方法：在这篇社论/观点文章中，我们批判性地回顾了伊匹单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗在胶质母细胞瘤中的第一代试验结果以及未来的发展方向。结果：PD-L1 表达在胶质母细胞瘤中很常见，占 60-70% 的患者。纳武单抗联合和不联合伊匹单抗以及帕博利珠单抗的 I 期研究表明，它们在脑肿瘤中没有新的安全问题，也没有神经毒性。然而，nivolumab 的随机 3 期试验表明，对于复发性胶质母细胞瘤，nivolumab 与贝伐单抗相比并未改善生存率；对于未甲基化 MGMT 启动子肿瘤，作为替莫唑胺的替代品对新诊断疾病没有作用；对于甲基化 MGMT 肿瘤，作为替莫唑胺的补充也没有任何益处。然而，检查治疗后肿瘤样本的研究显示免疫反应增强的迹象，有时还观察到持久的放射学反应。一项小型研究表明，pembrolizumab 可作为可切除复发性胶质母细胞瘤的“新辅助”治疗，而其他研究正在研究选择具有更高突变负担的患者以及新药物和组合策略。结论：尽管最初的试验结果为阴性，但免疫疗法在胶质母细胞瘤中仍然备受关注，许多试验仍在进行中。然而，提高我们对肿瘤和中枢神经系统微环境引起的免疫抑制和 T 细胞功能障碍的机制理解对于开发这种疾病的成功免疫治疗方法仍然至关重要。
无细胞的DNA作为成人败血症的预后和诊断生物标志物：系统评价和荟萃分析
对现有疗法的抗药性在实现成功的治疗结果方面引起了严重的关注。替莫唑胺（TMZ）是一种在胶质母细胞瘤疗法中广泛使用的烷基化疗，通常会遇到耐药性，因此需要研究TMZ获得耐药性的基本机制。为了研究TMZ抗性，通过间歇性将胶质母细胞瘤细胞暴露于六个月内TMZ的浓度和时间的增加而产生基于细胞的模型系统。细胞在较高浓度下的存活反应证实了对TMZ抗性细胞，表型向间充质状状态发生了表型转移，上皮性状降低，表明间质上皮上皮过渡（MET）。这种过渡可能有助于抗TMZ耐药细胞的稳定和克隆生长。
SALSA® MLPA® Probemix ME012-B1 MGMT-IDH-TERT
MGMT 基因启动子区域的高甲基化（该基因编码 DNA 修复酶 O 6 - 甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶）是重要的预后标志物，也是预测胶质瘤对烷化剂（如替莫唑胺）治疗反应的指标（Weller 等人，2009 年；Hegi 等人，2005 年；Pegg，1990 年）。建议将 IDH 突变和 MGMT 甲基化状态的评估作为胶质母细胞瘤患者生存的综合预测指标（Wick 等人，2013 年）。建议将 IDH 突变和 MGMT 甲基化状态的联合评估比单独使用任何一种生物标志物更能预测胶质母细胞瘤的生存率（Molenaar 等人，2014 年）。TERT 启动子突变与未甲基化的 MGMT 相结合的存在表明胶质母细胞瘤的预后最差（Arita 等人，2016 年）。
双硫仑在胶质瘤中的应用：药物再利用的文献综述
胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤，以多形性胶质母细胞瘤（GBM）为代表的高级别胶质瘤预后差、易复发，标准治疗策略是肿瘤切除联合放化疗，如替莫唑胺（TMZ）。但即使经过常规治疗，胶质瘤的复发率仍然很高，因此对有效的抗胶质瘤药物的需求日益增加。药物再利用是一种重新使用已被广泛批准用于新适应症的药物的方法，具有降低研究成本、安全、提高疗效等优点。双硫仑（DSF）最初被批准用于治疗酒精依赖，现已被重新用于胶质瘤的辅助化疗。本文综述了药物再利用方法以及双硫仑再利用用于治疗胶质瘤的研究进展。
舍曲林通过Sigma 1受体，细胞应激和神经类固醇调节海马可塑性
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）与全身性大B细胞淋巴瘤的结局有关，对CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松）具有难治性。1，2尽管在新诊断的PCNSL中，在多中心研究中，已将甲氨蝶呤，替诺唑胺和利妥昔单抗（MTR）的结合在多中心研究中被施加了诱导疗法，第3卷，第4页，第4章，基于甲状腺素 - 基于甲旋转的诱导策略是不可能的。5，6标准剂量（36-45 Gy）全脑放射疗法（WBRT）与严重的神经毒性有关，尤其是在60岁以上的患者中。7，8尽管已经研究了剂量降低的剂量WBRT（23 Gy）作为标准剂量WBRT的替代方法，但缺乏长期随访。9迄今为止，尚无研究比较PCNSL中非基于剂量密集型化学疗法的合并策略。