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基于纳米药物的联合疗法可克服胶质母细胞瘤的替莫唑胺耐药性
摘要 胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性脑肿瘤，虽然目前的治疗策略包括手术、化疗和放疗等取得了临床效果并延长了患者的生存期，但对现有疗法的逐渐产生的耐药性导致了高复发率和治疗失败。耐药性产生的机制涉及多种因素，包括药物外排、DNA损伤修复、胶质瘤干细胞和缺氧肿瘤环境，这些因素通常相互关联、相互促进。随着许多潜在的治疗靶点被发现，调控多种耐药相关分子通路的联合治疗被认为是一种有吸引力的策略。近年来，纳米药物通过优化积累、渗透、内化和控制释放彻底改变了癌症治疗方法。通过修饰纳米药物上的配体并与血脑屏障（BBB）上的受体或转运蛋白相互作用，血脑屏障的穿透效率也得到显著提高。此外，联合治疗中不同的药物通常具有不同的药代动力学和生物分布，可通过药物输送系统进一步优化，以最大程度地提高联合治疗的治疗效果。本文讨论了目前基于纳米药物的胶质母细胞瘤联合治疗的成果。本综述旨在为未来胶质母细胞瘤治疗研究提供对耐药机制和基于纳米药物的联合疗法的更广泛理解。关键词 联合治疗；耐药性；胶质母细胞瘤；纳米技术；替莫唑胺
通过靶向下一代测序检测到的遗传改变及其在神经母细胞瘤中的临床意义
摘要。背景/目标：本研究研究了替莫唑胺（TMZ）和/或检查点激酶抑制剂AZD7762对人神经胶质瘤细胞的影响。材料和方法：胶质瘤细胞用TMZ和/或AZD7762处理24或48小时，然后研究了细胞存活，并研究了各种蛋白质的表达。结果：TMZ和AZD7762诱导的浓度和时间依赖性细胞毒性作用，以及TMZ和AZD7762（TMZ+AZD）的联合引起了胶质瘤细胞中的协同细胞毒性作用（P <0.05）。AZD7762抑制了O 6-甲基鸟氨酸-DNA-甲基转移酶（MGMT）的表达。tmz+AZD增加了磷酸p53（P-p53），p-p38有丝分裂原激活的蛋白激酶，磷酸酶和Tensin同源物的表达；并降低了胶质瘤细胞中p-细胞信号调节激酶1/2的表达和p-信号传感器和转录3的激活剂。结论：TMZ和AZD7762对人神经胶质瘤细胞的合并诱导的协同细胞毒性作用，并且这种作用可能与AZD7762诱导的MGMT表达抑制和多个信号通路的调节有关。
替莫唑胺和氯那法尼对多细胞球体中胶质母细胞瘤细胞干性标志物表达的影响
1. Nakod PS、Kim Y、Rao SS。三维仿生透明质酸水凝胶用于研究胶质母细胞瘤干细胞行为。生物技术与生物工程。2020；117(2):511-522。doi: 10.1002/bit.27219 2. Nakod PS、Kim Y、Rao SS。仿生模型用于研究胶质母细胞瘤干细胞的微环境调节。癌症快报。2018；429:41-53。doi: 10.1016/j.canlet.2018.05.007 3. Stankovic T、Randelovic T、Dragoj M 等人。胶质母细胞瘤体外仿生模型——一种有前途的药物反应研究工具。药物耐药性更新。 2021；55：100753。doi：10.1016/j.drup.2021.100753 4. Wen PY、Weller M、Lee EQ 等人。成人胶质母细胞瘤：神经肿瘤学会（SNO）和欧洲神经肿瘤学会（EANO）对当前治疗和未来方向的共识审查。神经肿瘤学。2020；22(8):1073-1113。doi：10.1093/neuonc/noaa106 5. Rape A、Ananthanarayanan B、Kumar S。模拟胶质母细胞瘤微环境的工程策略。Adv Drug Deliv Rev。2014；79-80：172-183。 doi: 10.1016/j.addr.2014.08.012 6. Nakod PS、Kim Y、Rao SS。星形胶质细胞和内皮细胞对多细胞球体中胶质母细胞瘤干性标志物表达的影响。Cell Mol Bioeng。2021；14：639-651。doi: 10.1007/s12195-021-00691-y 7. Ngo MT、Harley BAC。血管周围信号改变胶质母细胞瘤的整体基因表达谱和对明胶水凝胶中替莫唑胺的反应。生物材料。2019；198：122-134。doi: 10.1016/j。 biomaterials.2018.06.013 8. Dirkse A, Golebiewska A, Buder T, 等。胶质母细胞瘤中干细胞相关异质性是由微环境塑造的内在肿瘤可塑性引起的。Nat Commun。2019；10(1):1787。doi: 10. 1038/s41467-019-09853-z 9. Zhao W, Li Y, Zhang X。癌症中的干细胞相关标志物。Cancer Transl Med。2017；3(3):87-95。doi: 10.4103/ctm.ctm_69_16
通过靶向编辑 DNA 甲基化来下调 MGMT 表达可增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的敏感性
胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见、侵袭性最强的原发性肿瘤，预后较差。目前的金标准治疗方法是手术切除，然后结合放疗和化疗。主要化疗药物替莫唑胺 (TMZ) 的疗效取决于 O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT) 的 DNA 甲基化状态，该酶已被确定为胶质母细胞瘤患者的预后生物标志物。临床研究表明，MGMT 启动子高甲基化的胶质母细胞瘤患者对 TMZ 治疗的反应更好，总体生存率显著提高。因此，在本研究中，我们使用 CRISPRoff 基因组编辑工具介导 MGMT 启动子区域内的靶向 DNA 甲基化。携带与甲基转移酶 (Dnmt3A/3L) 结构域融合的 CRISPR 失活 Cas9 (dCas9) 的系统通过靶向 DNA 甲基化下调 TMZ 耐药人类胶质母细胞瘤细胞系中的 MGMT 表达。 MGMT 表达水平的降低逆转了 TMZ 耐药性胶质母细胞瘤细胞系中的 TMZ 耐药性，导致 TMZ 诱导的剂量依赖性细胞死亡率。总之，我们证明了靶向 RNA 引导的 MGMT 启动子甲基化是一种有希望克服化学耐药性和改善 TMZ 在胶质母细胞瘤中的细胞毒性作用的工具。
通过抑制胶质母细胞瘤细胞系中蛋白质neddylation来克服替莫唑胺抗性的有希望的方法
摘要：尚无有效的治疗方法，可用于最近增加的多形胶质母细胞瘤（GBM）的发生率，这是最常见的原发性脑肿瘤，其特征是高度侵入性和遗传异质性。目前，DNA烷基化剂替莫唑胺（TMZ）是标准化疗。尽管如此，由于与DNA损伤修复，表观遗传改变，细胞药物EF漏水，凋亡 - 嗜optopopophapy和过度活跃蛋白质蛋白质相关的许多分子机制，TMZ耐药性是GBM治疗中的一个主要问题。NEDD8激活酶（NAE）的低分子量抑制剂，例如MLN4924，减轻了蛋白质NEDDYLATY，并具有有希望的低毒性抗癌药。我们研究的目的是在我们的耐TMZ GBM细胞系中与TMZ和MLN4924进行有效的组合处理，并研究这些组合处理对不同蛋白质表达的影响，例如O 6-甲基瓜氨酸甲基转移酶（MGMT）和p53。联合处理成功地降低了细胞活力，并使TMZ抗性细胞敏感到TMZ，预示了GBM的新治疗策略。
BH3 模拟药物与替莫唑胺、JQ1 和铁死亡诱导剂协同杀死多形性胶质母细胞瘤细胞
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见且最具侵袭性的脑癌，由于恶性细胞对常规疗法具有固有的耐药性，治疗选择通常受到限制。我们研究了使用 BH3 模拟药物在人类 GBM 细胞系中触发程序性细胞死亡 (PCD) 的影响。我们证明，与使用替莫唑胺或溴结构域抑制剂 JQ1 的常规体外疗法相比，同时靶向促存活蛋白 BCL-XL 和 MCL-1 可更有效地杀死六种 GBM 细胞系。与单一药物治疗相比，在使用 TMZ 或 JQ1 联合 BCL-XL 抑制剂的双重治疗下，U251 和 SNB-19 细胞中观察到细胞杀伤力增强。这反映在 caspase-3 的大量裂解/活化以及 PARP1 的裂解（凋亡标志物）中。与使用 BCL-2 抑制剂 Venetoclax 和 BCL-XL 抑制剂的双重治疗相比，使用针对 BCL-XL 和 MCL-1 的 BH3 模拟物组合更容易杀死 U251 和 SNB-19 细胞。BAX 和 BAK（内在凋亡的基本执行者）的共同丧失使 U251 和 SNB-19 细胞对任何测试的药物组合都具有抗药性，表明凋亡是导致它们死亡的原因。在 GBM 的原位小鼠模型中，我们证明 BCL-XL 抑制剂 A1331852 可以渗透到大脑中，在肿瘤和健康大脑区域均检测到 A1331852。我们还研究了将铁死亡的小分子诱导剂 erastin 和 RSL3 与 BH3 模拟药物相结合的影响。我们发现 BCL-XL 或 MCL-1 抑制剂可与铁死亡诱导剂有效协同杀死 U251 细胞。总体而言，这些发现证明了双重靶向 GBM 中不同 PCD 信号通路的潜力，并可能指导 BCL-XL 抑制剂和铁死亡诱导剂与标准护理治疗的结合使用，以改善 GBM 疗法。
阻止MAPK/ERK途径通过下调MGMT表达
肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤，在肿瘤相关的死亡率中排名第二（1）。目前，针对早期肝脏患者的治疗策略包括手术切除或肝移植。由于这种疾病的早期没有症状，因此患有晚期HCC的患者更常见。对于在高级阶段诊断出的HCC，化疗仍然是选择的治疗方法，尽管中位生存率约为1年（2），但其治疗效果并不令人满意。在过去的几年中，在治疗HCC方面取得了巨大进展，但是患者的长期总生存时间（OS）保持不变（3）。因此，通过了解HCC进展机制的理解，迫切需要在HCC治疗中寻找新的有效药物。
通过超声介导的血脑屏障开放，靶向递送脂质体替莫唑胺增强抗胶质母细胞瘤疗效
1 北京大学深圳医院乳腺外科，深圳 518036；songzhuqing@163.com 2 中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所 Paul C. Lauterbur 生物医学成像研究中心，深圳 518055；xiuxian_huang@163.com (XH)；fy.cai@siat.ac.cn (FC) 3 中国科学院深圳先进技术研究院深圳合成生物研究所，中国科学院定量工程生物学重点实验室细胞与基因电路设计中心，深圳 518055；jq.wang@siat.ac.cn 4 广州中医药大学第一附属医院超声科，广州 510405 fei.yan@siat.ac.cn (FY)；电话：+86-755-8639-2284 (FY)；传真：+86-755-9638-2299 (FY)† 这些作者对本文的贡献相同。
最后院子：高速加密的基础端到端验证
美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学医学院神经外科系（M. Lim）；瑞士苏黎世大学医院和苏黎世大学神经和脑肿瘤中心系（M.W. ） ）; SorbonneUniversité，研究所 - 帕里斯脑研究所 - ICM，Inserm，CNRS，AP-HP，HôpitalUniversitaireLaPitiéSalpêtrière，Paris，Paris，Paris，France（A.I. ） ）;德国法兰克福歌德大学法兰克福癌症研究所（J.S. ） ）;德国法兰克福歌德大学医院神经机学研究所（J.S. ） ）;分子神经肿瘤学单位，神经学研究所C. Besta，意大利米兰（G.F.）；俄亥俄州立大学综合癌症中心转化治疗计划，美国俄亥俄州哥伦布（R.R.R. ）;美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学系（G.A. ） ）;耶鲁大学医学院神经病学系，美国康涅狄格州纽黑文市（J.B.，A.O。 ）;美国加利福尼亚州旧金山的加利福尼亚大学神经病学和神经外科系（J.W.T. ） ）;神经肿瘤学部，Lyon Hospices De Lyon，Synatac团队，Inserm u1314/CNRS UMR 5284，LYON UNIONITITURE CLAUDE BERNARD LYON 1，LYON 1，LYON，LYON，法国（J.H.美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学医学院神经外科系（M. Lim）；瑞士苏黎世大学医院和苏黎世大学神经和脑肿瘤中心系（M.W.）; SorbonneUniversité，研究所 - 帕里斯脑研究所 - ICM，Inserm，CNRS，AP-HP，HôpitalUniversitaireLaPitiéSalpêtrière，Paris，Paris，Paris，France（A.I.）;德国法兰克福歌德大学法兰克福癌症研究所（J.S.）;德国法兰克福歌德大学医院神经机学研究所（J.S.）;分子神经肿瘤学单位，神经学研究所C. Besta，意大利米兰（G.F.）；俄亥俄州立大学综合癌症中心转化治疗计划，美国俄亥俄州哥伦布（R.R.R.）;美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学系（G.A.）;耶鲁大学医学院神经病学系，美国康涅狄格州纽黑文市（J.B.，A.O。）;美国加利福尼亚州旧金山的加利福尼亚大学神经病学和神经外科系（J.W.T.）;神经肿瘤学部，Lyon Hospices De Lyon，Synatac团队，Inserm u1314/CNRS UMR 5284，LYON UNIONITITURE CLAUDE BERNARD LYON 1，LYON 1，LYON，LYON，法国（J.H.）;加拿大魁北克蒙特利尔蒙特利尔大学蒙特利尔神经学院医院脑肿瘤研究中心神经病学系（K.P.）;荷兰乌得勒支大学乌得勒支大学医学肿瘤学（F.D.V.）;日本Ishikawa Kanazawa大学神经外科系（M.K.）;海德堡大学神经病学诊所，德国海德堡国家肿瘤疾病中心（A.W.）;美国北卡罗来纳州夏洛特市莱文癌症研究所的神经肿瘤科（A.S.）；南佛罗里达大学莫菲特癌症中心，美国佛罗里达州坦帕市（S.S.）；美国纽约，纽约，纽约，纪念斯隆·凯特林癌症中心神经和人类肿瘤学和发病机理计划（I.K.M.，A.O。）;布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（Bristol Myers Squibb），美国新泽西州普林斯顿（M.R.，R.S.，D.W.）; Syneos Health，美国北卡罗来纳州莫里斯维尔（M. Lee）；美国马萨诸塞州波士顿市Dana-Farber/Harvard Cancer Center的神经肿瘤学中心（D.A.R.）
使用同时替莫唑胺和颅内MGMT修饰？D T细胞进行高级神经胶质瘤的产卵细胞疗法，遵循标准的分离后化学疗法和放疗：当前的策略和未来方向
细胞疗法，包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），虽然通常在血液学恶性肿瘤中成功成功，但面临着针对实体瘤的实质性挑战，例如胶质母细胞瘤（GBM），由于快速生长，抗原异质性，抗原异质性，并且由于对细胞质量和免疫的反应不足，以前显示了GB的响应，我们以前曾表现过GB，我们以前曾经表现出GB，我们以前曾经表现出GB，我们曾经表现出GB，我们曾经表现出GB的响应。由伽马三角洲（GD）T细胞识别的配体（NKG2DL），这是一种次要淋巴细胞亚群，通过GD T细胞受体（TCR），NKG2D和多种机制，天生识别靶分子。鉴于NKG2DL表达在GBM细胞上通常不足以引起对GD T细胞免疫疗法的有意义反应，然后我们证明，使用诸如替莫唑胺（TMZ）的烷基化剂的DNA损伤反应（DDR）途径的激活可以通过激活DNA损伤反应（DDR）途径来暂时上调NKG2DL表达。tmz也对GD T细胞有毒。使用p140k/mgmt lentivector，通过表达O（6） - 甲基瓜氨酸-DNA-DNA-甲基转移酶（MGMT）来赋予对TMZ的耐药性，我们进行了基因工程的GD T细胞，这些GD T细胞可在TMZ治疗剂量的存在下保持全部效应。然后，我们验证了一种治疗系统，该系统称我们称其为耐药性免疫疗法（DRI），该系统将TMZ的标准方案与同时在最初的I-Human Spearial I临床试验中同时抗TMZ内输注TMZ耐TMZ的GD T细胞（NCT04165941）。本手稿将讨论DRI作为新诊断的GBM的合理治疗方法，并且在具有稳定的最小残留疾病的患者中，重复给予DRI与现有标准的Stupp方案相结合的重要性。