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胶质母细胞瘤的耐药性：持久细胞是治疗的关键吗？
摘要 胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人脑肿瘤的主要形式，也是最具侵袭性的癌症之一。GBM 的治疗是手术（如果可能）、化疗（通常是替莫唑胺，TMZ）和放疗 (RT) 相结合。然而，尽管进行了这种强力治疗，GBM 还是会复发，诊断后的中位生存期为 12 至 15 个月，不到 10% 的患者存活时间超过 5 年。GBM 对大多数治疗具有极强的抵抗力，因为它具有异质性，这与极端的克隆可塑性和癌症干细胞的存在有关，这些干细胞对 TMZ 和 RT 诱导的细胞死亡具有抵抗力。在这篇综述中，我们探讨了癌细胞，尤其是 GBM，获得治疗耐药性的机制。我们描述并讨论了在获得耐药性之前和/或伴随获得耐药性的持久/耐受细胞的概念。持久/耐受细胞是指由于休眠/静止到衰老等不同机制而无法通过治疗消除的癌细胞。我们讨论了在新治疗方案中针对这些机制的可能性。
社论：胶质母细胞瘤的免疫抑制机制和免疫疗法策略
神经胶质瘤是由大脑中神经祖细胞引起的脑肿瘤，在美国的年发病率约为每100,000人6人（Ostrom et al。，2013）。胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵略性的神经胶质瘤类型，其中约占所有神经胶质瘤病例的一半（Ostrom等，2013）。在被诊断为GBM的患者中，当他们接受替莫唑胺（TMZ）（一种化学疗法医学），术后放疗（RT）时，预计只有15个月的中位生存期（Stupp等，2005; Koshy等，2012; Ostrom et; Ostrom等，2013）。GBM居住在可能使治疗复杂化的关键器官中，并且被血脑屏障（BBB）屏蔽的特征性免疫抑制肿瘤微环境（TME）可以阻碍脑部免疫疗法和药物输送到脑部（Bellail等人，Bellail等，2004; Quail and Joyce and Joyce，2017; Quail and Joyce，2017; lim et al al an al an al an al al an al al an al an al an al e al an al an al e al an al e al an al an al an al e e e e e e lim et al al e e e e; eycy et al et all。例如，将化学治疗性替莫唑胺（TMZ）与放射治疗相结合，可以增强患者的存活，但可能导致TME重新建模过程，从而促进抗性，促侵入性肿瘤表型（Stupp等，2005； Franceschi等，2005； Franceschi等，2009）。GBM细胞还可以通过增加透明质酸（HA）产生或激活转录因子来响应辐射，从而抵抗进一步的辐射并增加随后的侵袭性（Akiyama等，2001; Rath等，2015; Yoo等，2018）。为了解决这些问题，在GBM治疗中已广泛测试了许多治疗策略和药物（Lim等，2018； Wolf等，2019）。此外，溶瘤病毒作为一种抗癌疗法在使用脊髓灰质炎病毒，腺病毒和细小病毒的使用方面已经取得了进展（Lim等，2018）。例如，免疫检查点阻滞（ICB）是一种经过精心研究的免疫疗法策略，抑制剂，例如抗毒性T型T型淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）/抗progrogmprogrongrogmed Cell蛋白1（pd-1）和抗序列细胞死亡蛋白蛋白1（pd-1）和抗蛋白质蛋白质蛋白质ligand 1（pd-ligand 1（PD-1）（pd-ligand）曾经是另外1（pd-ligand 1）（PD-1）（pd-ligand 1） GBM。Bevacizumab antibody works by blocking vascular endothelial growth factor (VEGF) and is approved for recurrent glioblastoma in various countries, including the US, while nivolumab (anti-PD-1) is a low-toxicity ICB that has been studied alone and in combination with ipilimumab (anti- CTLA-4) ( Weller et al., 2017a ; Lim et al., 2018 ; Reardon等，2020）。一个例子是Advhsv-tk（腺病毒/疱疹单纯胸腺胺激酶），腺病毒载体，可提供疱疹
胶质母细胞瘤的个性化治疗：现状和未来展望
摘要：胶质母细胞瘤 (GBM) 是中枢神经系统中最具侵袭性的神经胶质肿瘤。尽管进行了大量的科学研究，但确诊为 GBM 并接受当前标准治疗的患者的平均生存期仅为 15 个月。患者最初由神经外科医生治疗，目的是最大限度地安全切除肿瘤。在手术过程中获取组织样本对于 GBM 的诊断是必不可少的。导航系统和术中监测等技术改进大大提高了安全切除大体肿瘤的可能性。通常在手术后六周内，开始同时进行放疗和替莫唑胺化疗。然而，目前的放疗方案是基于人群水平的研究，也可以改进。在放射治疗计划中实施人工智能可用于个性化治疗计划。此外，肿瘤的详细遗传和分子标记可以提供针对患者的免疫化学疗法。在本文中，我们回顾了当前的护理标准和个性化这些治疗的可能性。此外，我们还讨论了新的个性化治疗方案，并取得了令人鼓舞的结果。由于胶质母细胞瘤固有的异质性，应用针对患者的治疗可以显著延长这些患者的生存期。
Carthera招募了第一名Sonocloud-9
Carthera enrolls first patient in pivotal trial of SonoCloud-9 ® device for treatment of recurrent glioblastoma Registrational study aims to enroll 560 US and EU patients over next two years, with view to obtaining marketing authorization SONOBIRD trial will compare use of SonoCloud-9 ultrasound device combined with carboplatin vs standard of care therapies in patients with first recurrence of glioblastoma法国巴黎，2024年2月5日-Carthera，来自索邦大学的衍生产品，由PR创立。Alexandre Carpentier和Sonocloud®的开发人员，Sonocloud®是一种创新的基于超声的医疗设备，可治疗多种脑部疾病，今天宣布将第一名患者入学，以治疗复发性胶质母细胞瘤（RGBM）。试验（NCT05902169）旨在治疗欧洲和美国40个地点的560名患者。教授约翰尼·杜林克（Johnny Duerinck）博士，Ziekenhuis Brussel（比利时）的神经外科医生，在MichaëlBruneau教授教授，与Bart Neyns博士教授的肿瘤学系密切合作，并与Bart Neyns教授的肿瘤学系紧密合作，在一月份开始了两名患者，标记了两年级的招聘时期，并在EU和EU中获得了两年的招聘。 该研究的资格标准包括患有首次复发且有资格进行新肿瘤切除的成年患者。 “我们很荣幸参加了Sonobird临床试验的第一位患者。 由于BBB阻止了大多数全身药物到达脑实质，因此针对胶质母细胞瘤的有效治疗的发展受到限制。 这将与建议的治疗方案（Lomustine或Temozolomide）进行比较。教授约翰尼·杜林克（Johnny Duerinck）博士，Ziekenhuis Brussel（比利时）的神经外科医生，在MichaëlBruneau教授教授，与Bart Neyns博士教授的肿瘤学系密切合作，并与Bart Neyns教授的肿瘤学系紧密合作，在一月份开始了两名患者，标记了两年级的招聘时期，并在EU和EU中获得了两年的招聘。该研究的资格标准包括患有首次复发且有资格进行新肿瘤切除的成年患者。“我们很荣幸参加了Sonobird临床试验的第一位患者。由于BBB阻止了大多数全身药物到达脑实质，因此针对胶质母细胞瘤的有效治疗的发展受到限制。这将与建议的治疗方案（Lomustine或Temozolomide）进行比较。通过利用Carthera的Sonocloud-9®设备在肿瘤周围的区域暂时打开BBB，我们将能够评估卡托蛋白针对现有治疗的有效性，以便为胶质母细胞瘤患者提供更好的治疗方法。”这项开放标签，比较，随机，多中心，两臂临床试验的比例为1：1，将评估接受卡托蛋白化学疗法的患者的总体存活率，并用Sonocloud-9系统治疗以打开血脑屏障（BBB）。该试验还将评估Sonocloud-9和卡铂治疗在延迟或减慢肿瘤生长方面的有效性。Sonobird试验是从SC9-GBM-01试验进行的（预计将在第二季度，2024年发布的完整结果），该试验证明了Sonocloud-9的可行性和安全性，以及与Carboplatin与BBB开放相结合的碳纤维蛋白测试的潜力。“ Sonobird试验的发布是Sonocloud-9系统的临床开发中的一项重大成就。如果证明了卡铂与我们的设备的功效，它将改变我们如何治疗胶质母细胞瘤的范例。“我们很自豪地宣布我们关键试验中的第一位患者入学。这证明了我们在治疗神经疾病的治疗超声开发方面的领导。” Carthera首席执行官Frederic Sottilini说。
与 Chemot 的比较
摘要。背景/目的：我们描述了一种使用氧化还原活性组合药物甲萘醌/抗坏血酸 (M/A) 选择性靶向胶质母细胞瘤的药理学策略，与化疗标准治疗替莫唑胺 (TMZ) 进行了比较。材料和方法：对胶质母细胞瘤小鼠（GS9L 细胞移植 - 颅内模型）进行了实验，用 M/A 或 TMZ 治疗。通过磁共振成像监测肿瘤生长。还在分离的胶质母细胞瘤细胞 (GS9L) 和正常小胶质细胞 (EOC2) 上评估了 M/A 和 TMZ 对细胞活力和线粒体超氧化物过量产生的影响。结果：M/A 治疗抑制了肿瘤生长并增加了存活率，而没有 TMZ 特有的不良药物相关副作用。在我们迄今为止测试的剂量下，存活率与 TMZ 相当，尽管 M/A 对肿瘤生长的影响不如 TMZ 明显。 M/A 在胶质母细胞瘤细胞中诱导高度特异性的细胞毒性，并伴有剂量依赖性的线粒体超氧化物过量产生，但在正常的小胶质细胞中则不会。结论：M/A 将胶质母细胞瘤细胞与正常的小胶质细胞区分开来，仅在肿瘤中引起氧化还原改变和氧化应激。这种更易于耐受的治疗方法有可能支持胶质母细胞瘤的手术和常规治疗。
Ko143 通过停用 P- 逆转胶质母细胞瘤中的 MDR ...
摘要。背景/目的：P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的过度表达与胶质母细胞瘤 (GBM) 的多药耐药性有关。尽管之前研究的药物外排泵广谱抑制剂由于体内毒性而未能在临床研究中取得进展，但仍需要研究临床上可行的靶向抑制剂。本研究评估了 Ko143（一种无毒的 fumitremorgin C 类似物）对替莫唑胺 (TMZ) 在耐药胶质母细胞瘤干细胞中的疗效的影响。材料和方法：我们使用 ATP-Glo 测定法确定细胞活力，并使用流式细胞术进行细胞周期分析。通过 RT-qPCR 分析比较基因表达。结果：当与 Ko143 联合使用时，TMZ IC 50 在耐药表型中降低了 41.07%（p<0.01）。此外，TMZ 耐药表型 (GBM146) 的 P-gp 表达比 TMZ 敏感表型 (GBM9) 高 44 倍 (p<0.01)，而 BCRP 表达则低 0.6 倍。Ko143 增强了 TMZ 的疗效，并且可能比之前表明的更有效地抑制 P 糖蛋白。结论：进一步开发用于联合化疗的无毒、靶向药物外排泵抑制剂可能会改善胶质母细胞瘤患者的预后。
治疗诊断学肽受体放射性核素治疗...
越来越多的文献报道了肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 与其他抗肿瘤治疗的联合使用，以期产生协同效应，但可能增加安全性问题。增强 PRRT 结果的联合治疗基于改善肿瘤灌注、上调生长抑素受体 (SSTR)、使用 DNA 损伤剂进行放射增敏或靶向治疗。目前有几项 1 期或 2 期试验正在招募联合治疗方案的患者。PRRT 与细胞毒性化疗、卡培他滨和替莫唑胺 (CAPTEM) 的联合使用似乎具有临床应用价值，尤其是在胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 中，且安全性可接受。目前正在进行的临床试验正在测试术前新辅助 PRRT、静脉和动脉内应用途径的 PRRT 组合、PRRT 与不同放射性标记（α、β、Auger）SSTR 靶向激动剂和拮抗剂的组合、免疫检查点抑制剂 (ICI)、聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP1i)、酪氨酸激酶 (TKI)、DNA 依赖性蛋白激酶、核苷酸还原酶或 DNA 甲基转移酶 (DMNT)。在罕见的 NET（如副神经节瘤、嗜铬细胞瘤）中与 [ 131 I]I-MIBG 的组合以及新的非 SSTR 靶向放射性配体用于个性化治疗过程。本综述将概述正在进行的 PRRT 联合治疗的现状。
“重新利用 FDA 批准的抑制线粒体功能的药物来针对胶质瘤干细胞。”
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 肿瘤在各种分化的 GBM 细胞 (d-GC) 中含有少量胶质瘤干细胞样细胞 (GSC)。GSC 会导致肿瘤复发，并对替莫唑胺 (TMZ) 产生耐药性，替莫唑胺是 GBM 化疗的标准治疗 (SoC)。为了研究 GSC 特异性线粒体功能与 SoC 耐药性之间的潜在联系，对两种患者来源的 GSC 系的线粒体代谢差异进行了评估。在这两种系中，与 d-GC 相比，GSC 的线粒体含量和功能明显较低。在体外，标准线粒体特异性抑制剂寡霉素 A、抗霉素 A 和鱼藤酮选择性抑制 GSC 增殖的程度比 d-GC 和人类原代星形胶质细胞更大。这些发现表明，线粒体抑制可以成为 GBM 中一种潜在的 GSC 靶向治疗策略，同时将脱靶毒性降至最低。从机制上讲，标准线粒体抑制剂通过诱导细胞凋亡或自噬途径引发 GSC 选择性细胞毒性作用。我们在 3 种安全的 FDA 批准药物（三氟拉嗪、米托蒽醌和吡维胺帕莫酸盐）存在下测试了 GSC 增殖情况，这些药物也都是已知的线粒体靶向药物。SoC GBM 治疗药物 TMZ 不会在胶质瘤干细胞中引发细胞毒性，即使在 100 μM 浓度下也是如此。相比之下，三氟拉嗪
2024; 15（14）：4643-4655。 doi：10.7150/jca.96859审查纳米技术作为诊断和治疗神经胶质瘤的新策略
神经胶质瘤是中枢神经系统（CNS）最常见的恶性肿瘤，其特征是高侵袭性和高复发率。目前，神经胶质瘤的主要治疗方法包括手术切除，替莫唑胺化疗和放疗。然而，主动标准化治疗后神经胶质瘤患者的预后仍然很差，尤其是对于胶质母细胞瘤（GBM）；中位生存期仍然只有14.6个月，5年生存率仅为4-5％。当前的神经胶质瘤治疗中的挑战包括难以完成手术切除，血液 - 脑屏障（BBB）药物渗透性，治疗性耐药性和肿瘤特异性靶向的难度。近年来，纳米技术的快速发展为诊断和治疗神经胶质瘤提供了新的方向。纳米颗粒（NP）的特征是出色的表面可调性，精确的靶向，出色的生物相容性和高安全性。此外，NP可用于基因疗法，光动力疗法和抗血管生成疗法，并可以与生物材料进行热疗法结合使用。近几十年来，已经用各种功能性NP进行了诊断和治疗神经胶质瘤的突破，而NP有望成为胶质瘤诊断和治疗的新策略。在本文中，我们回顾了治疗神经胶质瘤的主要障碍，并讨论了最新的纳米技术在诊断和治疗神经胶质瘤中的潜力和挑战。
原创研究“SEED”研究：使用索拉非尼、依维莫司、厄洛替尼选择患者特异性生物靶向治疗的可行性
背景：儿童脑肿瘤是儿童癌症死亡的主要原因，代表多种疾病和分子亚型。本研究旨在评估一种快速免疫组织化学测试组合，以协助恶性肿瘤复发时的治疗方法选择。方法：经 IRB 批准和适当的知情同意，我们进行了一项单机构前瞻性临床试验，研究选定的激酶抑制剂疗法。对肿瘤组织进行实验室开发的免疫组织化学测试组合，建议使用四种小分子抑制剂中的一种与替莫唑胺和依托泊苷组成的口服化疗联合治疗。结果：所有 20 名受试者被分配到依维莫司 (n = 4)、厄洛替尼 (n = 6) 或达沙替尼 (n = 10) 组；90% (18/20) 在预先指定的 14 天可行性时间段内完成。研究中只有 2 名受试者选择了治疗，8 名受试者根据检测结果接受了靶向治疗（n = 5）或联合化疗（n = 3）。其他受试者仅接受化疗（n = 7），仅接受手术（n = 2）或未接受进一步治疗（n = 3）。在接受评估的患者中，28%（5/18）的免疫组织化学靶标与相关基因变化有关。结论：对于复发性儿童脑肿瘤，快速选择靶向治疗是可行的，但采用统一的联合治疗方案治疗是不可行的。