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VIII B结构域中F8废话变体的翻译读取有助于残留表达，抑制剂关联
在血友病A，F8废话的变体中，尤其是影响大因子VIII（FVIII）B结构域的，这对于凝结活性是不可接受的，与替代治疗相关的抗FVIII抑制性抗体显示出较低的关联，因此从多个国际数据库中检索。 由于无效的遗传条件有利于抑制剂的发展，因此我们认为对过早终止密码子（PTC）的翻译读取可能会通过插入氨基酸亚群来产生全长蛋白来促进免疫耐受性。 为了定量评估体外的读出输出，我们开发了一种非常敏感的基于荧光素酶的系统，以检测来自F8废话变体的宽面板（n = 45; 〜60％患有PTC）的宽面板（n = 45; 〜60％患者）的全长FVIII合成。 与抑制剂相关的PTC比抑制剂相关PTC的 PTC显示出更高的读取驱动表达水平，PTC是一种新的观察。 尤其是，比其他域中的变体（n = 25）检测到B域变体（n = 20）的水平更高。 对来自六名血友病A的血浆PTC患者的血浆研究，通过表达相应的胡说八道和读取的错义变体的表达，始终显示B域变体的FVIII水平较高。 在高度代表的PTC中发现了一个B域PTC（ARG814*），而与抑制剂无关，而与抑制剂病例的最低比例相关（57个中的4个）。 这些对血友病A分子遗传学的原始见解，尤其是与疾病治疗相关的基因型 - 表型关系，表明B域特征有利于PTC读取输出。，这对于凝结活性是不可接受的，与替代治疗相关的抗FVIII抑制性抗体显示出较低的关联，因此从多个国际数据库中检索。由于无效的遗传条件有利于抑制剂的发展，因此我们认为对过早终止密码子（PTC）的翻译读取可能会通过插入氨基酸亚群来产生全长蛋白来促进免疫耐受性。为了定量评估体外的读出输出，我们开发了一种非常敏感的基于荧光素酶的系统，以检测来自F8废话变体的宽面板（n = 45; 〜60％患有PTC）的宽面板（n = 45; 〜60％患者）的全长FVIII合成。PTC显示出更高的读取驱动表达水平，PTC是一种新的观察。尤其是，比其他域中的变体（n = 25）检测到B域变体（n = 20）的水平更高。对来自六名血友病A的血浆PTC患者的血浆研究，通过表达相应的胡说八道和读取的错义变体的表达，始终显示B域变体的FVIII水平较高。在高度代表的PTC中发现了一个B域PTC（ARG814*），而与抑制剂无关，而与抑制剂病例的最低比例相关（57个中的4个）。这些对血友病A分子遗传学的原始见解，尤其是与疾病治疗相关的基因型 - 表型关系，表明B域特征有利于PTC读取输出。这提供了有助于差异PTC相关抑制剂的潜在分子机制，对F8废话变体的新型，基于实验的基于实验的分类具有转移意义。
威他龙内酯三乙酸酯与顺铂联合治疗可通过靶向头颈部鳞状细胞癌的翻译起始、迁移和上皮-间质转化来诱导细胞凋亡
摘要：头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的治疗方案通常包括顺铂和放射疗法，但受到毒性的限制。我们已经确定从长叶酸浆中天然提取的三乙酸三乙酸酯 (WGA-TA) 是靶向 HNSCC 的先导化合物。我们假设将 WGA-TA 与顺铂结合使用可以降低顺铂的剂量，并降低其毒性。用 WGA-TA 和顺铂处理 HNSCC 细胞系。用药物治疗后，通过 MTS 测定确定细胞活力。使用 CompuSyn 计算组合指数。通过蛋白质印迹法测量了涉及靶向翻译起始复合物、上皮-间质转化 (EMT) 和细胞凋亡的蛋白质的表达。使用 Boyden-chamber 测定法测量侵袭和迁移。单独用 WGA-TA 或顺铂处理 MDA-1986 和 UMSCC-22B 细胞系 72 小时，导致细胞活力呈剂量依赖性下降。顺铂与 WGA-TA 联合使用，从 1.25 µ M 顺铂开始，导致显著的协同细胞死亡。与 WGA-TA 联合治疗可降低顺铂剂量，同时保持翻译起始复合蛋白的下调、细胞凋亡的诱导以及迁移、侵袭和 EMT 转变的阻断。这些结果表明，将低浓度的顺铂与 WGA-TA 联合使用可为 HNSCC 提供更安全、更有效的治疗选择，值得进行转化验证。
轻度创伤性脑损伤组织生物力学的翻译模型
摘要脑损伤（TBI）是全球健康问题。轻度TBI（MTBI）占大多数TBI病例，很难检测到，因为成像通常是正常的，但仍会导致脑损伤和长期后遗症。从生理上讲，急性对大脑的急性主要损害被认为是由于头部快速旋转后大脑的惯性运动引起的。尊重组织生物力学，动物模型通常用于了解MTBI的病理生理学。我们已经回顾了着重于将生物组合与MTBI病理相关的文献，该文献使用神经成像，神经行为测试和跨物种的病理学在组织量表上，尤其是使用菌株和菌株率的研究。这些研究发现了应变率和应变率预测MTBI病理，并且菌株在包括小动物，大动物和人类在内的物种之间是可以推广的。我们建议搜索者可以利用组织水平的应变和应变率来桥接生物力学和MTBI病理学。
转化医学中的基因组编辑：清单
基因组突变是生物多样性的驱动力，但也是导致从遗传性疾病到神经系统病变和癌症等大量人类疾病的原因。对于大多数遗传性疾病，迄今为止尚无治愈方法。对精确的、最好是针对特定患者的治愈治疗方案的需求自然很高。通过锌指核酸酶 (ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和成簇的规则间隔短回文重复序列 (CRISPR)/Cas 进行的基因组编辑可以实现对基因组的定向操作，从而为治疗此类疾病提供了机会。虽然需要制定和考虑道德和监管准则，但基因组编辑用于治愈治疗的前景无疑令人兴奋。在这里，我们回顾了基于基因组编辑技术的治疗方法的现状。我们重点介绍了最近的突破，描述了采用基因组编辑医学的临床试验，讨论了其优点和缺陷，并展望了基因组编辑的未来。
碱基编辑工具在单基因疾病基因治疗中的转化潜力
全球有数百万人患有由 DNA 序列各种突变引起的罕见遗传病。罕见遗传病的传统治疗方法往往无效，因此人们对基因编辑方法寄予厚望。基于 nCas9（具有切口酶活性的 Cas9）或 dCas9（催化无活性的 DNA 靶向 Cas9 酶）的 DNA 碱基编辑系统能够在不造成双链断裂的情况下进行编辑。这些工具在不断改进，增加了它们在治疗中的潜在用途。在这篇综述中，我们描述了主要类型的碱基编辑系统及其在体外和体内实验中治疗单基因疾病的应用。此外，为了了解这些系统的治疗潜力，我们还研究了碱基编辑系统的优缺点。
转化研究中的非人类灵长类动物
非人类灵长类动物是研究复杂人类疾病、了解生物功能和解决人类新诊断和治疗方法安全性的极其重要的动物模型。与人类相比，它们具有遗传、生理、免疫和发育相似性，因此为人类健康和疾病提供了重要的临床前模型。本综述重点介绍了一些研究领域，这些领域证明了非人类灵长类动物在转化研究中的重要性。这些领域包括妊娠和发育障碍、传染病、基因治疗、体细胞基因组编辑和体内成像应用。免疫系统的力量以及我们对它在急性和慢性疾病中的作用的日益了解正被用于为一系列医疗条件提供新的治疗方法。鉴于人类免疫系统在健康和疾病中的重要性，详细研究非人类灵长类动物的免疫系统对于推进临床前转化研究至关重要。对非人类灵长类动物的需求仍然是高度优先的，这在严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 全球大流行期间尤为明显。非人类灵长类动物将继续解决关键问题并提供预测模型，以确定人类整个生命周期内使用的新型诊断和治疗方法的安全性和有效性。
世界卫生组织 2 级和 3 级脑膜瘤的分子生物学和转化研究进展：文献综述
世界卫生组织 (WHO) 2 级和 3 级脑膜瘤的治疗依然困难且存在争议。人们期待阐明高级别脑膜瘤的发病机制以改善治疗策略。近年来，脑膜瘤的分子生物学逐渐明确，高级别脑膜瘤与 NF2 突变和 22q 缺失有关。CDKN2A/B 纯合缺失和 TERT 启动子突变是 WHO 3 级脑膜瘤的独立预后因素。除了 22q 缺失之外，1p、14p 和 9q 缺失也与高级别脑膜瘤有关。富含拷贝数变异的脑膜瘤可能具有生物学侵袭性。此外，基于这些分子生物学特征，包括 DNA 甲基化状态，已经提出了几种新的脑膜瘤综合分类。新分类可能对难治性侵袭性脑膜瘤的治疗策略产生影响，因为与传统的 WHO 分类相比，它们提供了更准确的预后。尽管包括分子靶向疗法在内的几种全身疗法可能对治疗难治性侵袭性脑膜瘤有效，但这些药物正在接受测试。预计未来将开发脑膜瘤的全身药物治疗。因此，本综述旨在讨论在 WHO 2 级和 3 级脑膜瘤中观察到的明显基因组改变，以及它们的诊断和治疗意义以及高级别脑膜瘤的全身药物疗法。
乳腺癌治疗：间充质干细胞在转化生物医学研究中的潜在作用
据估计，乳腺癌 (BC) 导致女性损失 1900 万伤残调整生命年 (DALY) [ 1 ]。发达国家的存活率很高，而低收入和中等收入国家每名受影响女性的死亡人数更高 [ 1 ]。GLOBOCAN 2020 数据报告，2020 年新诊断的 BC 病例数约为 230 万 [ 2 ]。根据目前的研究，到 2030 年，这一数字可能会增加到 2.7 [ 2 ]。2020 年，全球 BC 的死亡率与发病率比 (MIR) 为 0.3 [ 3 ]。MIR 显示癌症的五年生存率 [ 4 ]。从生物分子角度来看，雌激素受体 α (ER α )、孕激素受体 (PR) 和表皮生长因子 2 受体 (ERBB2，以前称为 HER2 或 HER2/neu) 三种分子的表达对于乳腺癌的诊断、分类和靶向治疗非常重要 [ 5 ]。70% 的侵袭性 BC 病例中有 ER α 的表达。雌激素激活 ER α 会诱导促癌细胞中的致癌途径。此外，PR 表达与 ER α 信号通路密切相关 [ 6 ]。20% 的 BC 病例中 ERBB2 分子过表达 [ 7 ]。抗 ERBB2 疗法是治疗此类侵袭性病例的首选方法 [ 8 ]。在三阴性 BC (Tn-BC) 中，这三种标志物均不在肿瘤中表达。 ERBB2 分子是 15% BC 病例的病因，并且存活率最低；然而，这种亚型的具体分子病理生理学仍不清楚 [9]。非侵入性 BC 的治疗基于从乳房中切除肿瘤和预防癌症转移的治疗。曲妥珠单抗抗 ERBB2 与化疗联合使用也可用于治疗 ERBB2 阳性 BC。对于 Tn-BC，化疗是首选方法。对于转移性 BC (m-BC)，治疗的目标是延长生命并缓解疾病症状。手术、化疗、辅助疗法和靶向疗法（例如抗 ERBB2 抗体）相结合用于此类患者；然而，m-BC 主要是无法治愈的，目前的治疗方法具有不良后果 [10]。因此，许多科学家专注于间充质干细胞 (MSC) 及其产品（如外泌体）用于治疗
临床和转化放射肿瘤学
放射治疗 (RT) 是治疗脑肿瘤的基石。除了细胞毒性之外，RT 还会破坏血脑屏障 (BBB)，导致周围脑实质的通透性增加。尽管这种影响已被普遍承认，但不同放射方案如何影响以及在多大程度上影响 BBB 完整性仍不清楚。本系统综述和荟萃分析的目的是研究光子 RT 方案在临床和临床前研究中对 BBB 通透性（包括其可逆性）的影响。我们系统地回顾了 PubMed、Embase 和 Cochrane 搜索引擎中的相关临床和临床前文献。通过荟萃分析对总共 69 项纳入研究（20 项临床研究、49 项临床前研究）进行了定性和定量分析，并评估了不同疾病类型和 RT 方案中 RT 诱导的 BBB 通透性的关键决定因素。定性数据综合显示，35% 的纳入临床研究报告了 RT 后 BBB 中断，而 30% 的研究尚无定论。有趣的是，基于分次方案和累积剂量计算出不同生物有效剂量的研究之间没有观察到明显差异；然而，在治疗后的患者随访期间注意到 BBB 中断增加。临床前研究的定性分析显示，78% 的纳入研究存在 RT BBB 中断，这通过荟萃分析得到显著证实（p < 0.01）。值得注意的是，研究之间存在高偏倚风险、出版偏倚和高度异质性。这项系统评价和荟萃分析揭示了 RT 方案对 BBB 完整性的影响，并开启了将此因素整合到未来 RT 决策过程的讨论，以更好地研究其发生及其对伴随或辅助治疗的影响。
社论：神经追踪：缩小神经生理学与转化医学之间的差距
感知涉及通过处理连续的多模态感官信息流来理解我们周围的世界。在此过程中，人类大脑会产生电活动，这些电活动可以在各种场景和任务中测量，以阐明连续感知的神经基础。这项研究表明，大脑电活动与感官输入的特定属性同步，这种现象称为神经追踪（Obleser 和 Kayser，2019 年）。最近的研究表明，侵入式和非侵入式电生理记录都可以稳健地检测到神经追踪（Lalor 等人，2006 年；Ding 和 Simon，2012 年；Gross 等人，2013 年；Zion Golumbic 等人，2013 年），为研究越来越复杂的涉及连续现实刺激（如语音和音乐）的任务中的感知提供了客观的测量方法。听觉感知的情况尤为引人注目。神经信号能够可靠地跟踪连续声音的幅度包络（包络跟踪）（Lalor 等人，2009 年）的发现引领了新的研究方向。首先，包络跟踪测量已使一系列关于现实多说话者场景中的听觉注意力的研究成为可能（例如，参见 COCOHA 项目，H2020.2.1.1.4。ID = 644732），表明用侵入性皮层脑电图 (ECoG) 以及非侵入性脑电图和脑磁图 (EEG/MEG) 记录的信号以不同的方式跟踪有人注意和无人注意的声音（Ding 和 Simon，2012 年；Zion Golumbic 等人，2013 年；O'Sullivan 等人，2014 年、2019 年）。这一开创性的发现为脑机接口研究开辟了一个全新的方向，有望用于脑控助听器等新型设备（Eyndhoven 等人，2017 年；O'Sullivan 等人，2017 年；Ceolini 等人，2020 年）。一项平行的研究表明，可以同时跟踪同一刺激的多个属性（O'Sullivan 等人，2016 年；Di Liberto 等人，2021a 年；Gillis 等人，2021 年）。在语音聆听的背景下，皮质信号被证明可以逐步跟踪语音信号的高级属性，从声学特征（Lalor 和 Foxe，2010；Ding 等人，2014）到语言单位（Di Liberto 等人，2015、2018b；Brodbeck 等人，2018；Lesenfants 等人，2019）、韵律（Myers 等人，2019；Teoh 等人，2019）和语义内容（Broderick 等人，2018、2021；Weissbart 等人，2020）。因此，神经跟踪测量可以通过为我们提供指向不同处理阶段的不同客观指标，为语音的分层编码提供丰富的视图。