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抗抗性重组de lapin抗磷酸-IKBα（...
kappa光多肽基因增强子的核因子在B细胞抑制剂，alpha（NFKBIA，同义词：IKBA，MAD-3，NFKBI）中。nFKB1或NFKB2与REL，RELA或RELB的义务形成NFKB复合物。NFKB复合物被I-kappa-B蛋白（NFKBIA或NFKBIB）抑制，该蛋白通过将其捕获在细胞质中而灭活NF-kappa-b。通过激酶（IKBKA或IKBKB）在I-kappa-B蛋白上的丝氨酸残基的磷酸化标志着它们通过泛素化途径破坏了它们，从而允许激活NF-kappa-b复合物。激活的NFKB复合物可转移到核中，并在Kappa-B结合基序上结合DNA，例如5-Prime GGGRNNYYCC 3-PRIME或5-PRIME HGGARNYYCC 3-PRIME。抗体还检测到NFKBIA（IKBα）的磷酸化形式。（PMID：16904979，PMID：28990531 PMID：10455908）
探索口服生物利用的Protacs的化学空间
引入或加强两种蛋白质之间的复合形成具有调节大量生物学过程的潜力，从而提供了可药物靶向空间的主要增加。（P1）复合诱导剂或稳定剂包括分子胶质，这些胶水抑制了复合物中一种蛋白质的功能，以及不同的异性功能化合物，可介导靶蛋白的翻译后修饰的调节或通过蛋白酶体或Lysososes中的蛋白酶降解。蛋白水解靶向嵌合体（Protac）是异性功能的化合物，该化合物由通过连接器连接到另一个结合E3泛素连接酶的靶蛋白的配体组成。（p2）protac诱导的三元复合物形成导致蛋白酶体泛素化和随后降解靶蛋白。大多数Protac都基于Cereblon（CRBN）或Von Hippel-Lindau（VHL）E3 Gimase配体。（p3）
基于 PROTAC 的癌症联合疗法
背景 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）代表了一类有前途的新型药物，可选择性地降解细胞中的目标蛋白质。PROTAC 是具有两个功能端的小分子，一个小分子端与目标蛋白质结合，另一端与 E3 泛素连接酶结合。PROTAC 成分将泛素连接酶募集到目标蛋白质，导致其泛素化并随后被蛋白酶体降解。PROTAC 已被开发用于多种癌症靶标，包括致癌激酶、表观遗传靶标和最近的 KRAS G12C 蛋白，其中几种目前正在临床试验中针对各种癌症进行测试。在临床前癌症模型中已报告对 PROTAC 的获得性耐药性，这表明 PROTAC 疗法对癌症的长期益处可能有限。因此，需要一种能够克服对 PROTAC 的耐药性并提供持久药物反应的治疗方法。发明概述
apc7介导了发育中哺乳动物脑的组成型异染色质中的泛素信号传导
神经发育认知障碍提供了对人脑发育机制的见解。在这里，我们报告了由APC7丢失引起的智障综合征，APC7是E3泛素连接酶后期促进复合物（APC）的核心成分。在机械研究中，我们在APC底物的募集和泛素化过程中发现了APC7的关键作用。在具有患者特异性APC7突变的小鼠的蛋白质组学分析中，我们识别与染色质相关的蛋白KI-67是神经元中APC的APC7依赖性底物。APC共激活因子蛋白CDH1而非CDC20的条件敲除导致Ki-67蛋白在体内的积累，这表明APC7对于大脑中CDH1-APC的功能是必需的。放松调节的神经元KI-67主要定位于本构异染色质。一起，我们的发现定义了APC7和CDH1-APC在神经元异染色质调节中的重要功能，这对理解人脑发育和疾病的意义。
蛋白质Neddylation——一种用于中枢神经系统疾病靶向治疗的蛋白质翻译后修饰新策略
Neddylation 是一类将泛素样蛋白 NEDD8 与底物蛋白连接在一起的蛋白质翻译后修饰，可参与多种重要的细胞过程并产生多种生物学效应。目前，Neddylation 底物研究最为深入的是 Cullin 蛋白家族，它是 Cullin-RING E3 泛素连接酶复合物的核心亚基，通过促进多种关键调控蛋白的泛素化和随后的降解来控制许多重要的生物学过程。中枢神经系统中蛋白质 Neddylation 的正常或异常过程可导致一系列正常功能的发生和疾病的发展，从而提供一种有吸引力、合理且有效的靶向治疗策略。因此，本研究对中枢神经系统中的 Neddylation 现象进行综述，并总结相应的底物，最后详细描述了 Neddylation 与中枢神经系统疾病的关系以及可能通过调控 Neddylation 来治疗相关疾病的治疗方法。
临床试验研究的现状和免疫检查点抑制剂的非小细胞肺癌TRIM7和抗病毒免疫之间的相互作用
TRIM7已被证明在促进宿主防御病毒感染和调节免疫信号通路方面具有重要作用。作为E3泛素连接酶，它催化了各种底物的泛素化，包括衔接蛋白（MAV和STING）和转录因子（NF-K B和IRF3），从而在免疫信号途径上施加阳性或负调控。然而，病毒已开发出免疫逃避机制来抵消TRIM7。某些病毒可以通过将其靶向降解或隔离其靶标的TRIM7功能来抑制TRIM7功能。TRIM7甚至可以通过泛素化病毒蛋白（包括对组织和物种偏向主义至关重要的包膜蛋白）来促进病毒感染。对TRIM7与抗病毒免疫之间相互作用的全面理解对于发展病毒疾病的创新治疗至关重要。
冠状动脉疾病患者DNA修复过程中分子作用的研究
简介根据欧洲心脏病学会最新的慢性冠状动脉综合征指南，冠状动脉疾病 (CAD) 被定义为具有稳定性心绞痛症状和/或呼吸困难的 CAD 记录。1 众所周知，DNA 损伤是该疾病发病的原因之一。通常，这些损伤以单碱基突变、链断裂、碱基缺失或碱基修饰的形式出现。2 DNA 修复机制在维持基因组完整性方面起着非常重要的作用。不同的 DNA 修复机制用于修复哺乳动物细胞中不同的 DNA 损伤。BRCA1 是乳腺癌和卵巢癌的关键易感基因。3 它由几个对维持基因组稳定性至关重要的结构域组成，例如 DNA 修复、DNA 损伤信号传导、染色质重塑、细胞周期检查点的调节、蛋白质泛素化、转录调控和细胞凋亡。 BRCA1 蛋白通过调节同源重组 (HR)，在 DNA 双链断裂修复过程中发挥着至关重要的作用。4
坏死磺胺导致 PCM1 氧化并损害纤毛生成和自噬
摘要 中心粒卫星是高阶组装体，由蛋白质 PCM1 支撑，以粒子形式围绕中心体运动，在基本细胞过程（尤其是纤毛生成和自噬）中发挥关键作用。尽管存在涉及磷酸化和泛素化的严格控制机制，但塑造这些结构的翻译后修饰的前景仍然难以捉摸。本文，我们报告了一种小分子坏死磺酰胺 (NSA)，该小分子以结合和灭活坏死性凋亡细胞死亡的关键效应物 MLKL 而闻名，它独立于 MLKL 与中心粒卫星、纤毛生成和自噬相交叉。NSA 是一种强效氧化还原循环剂，可触发 PCM1 与选定伙伴的氧化和聚集，同时对中心粒卫星的整体分布影响最小。此外，NSA 介导的 ROS 生成会破坏纤毛生成并导致自噬标记物的积累，而 PCM1 缺失可部分缓解这一现象。总之，这些结果将 PCM1 确定为氧化还原传感蛋白，并为中心粒卫星与自噬之间的相互作用提供了新的见解。
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 用于靶向蛋白质降解和癌症治疗
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 已被开发为一种有用的靶向蛋白质降解技术。双功能 PROTAC 分子由目标蛋白质 (POI) 的配体（主要是小分子抑制剂）和 E3 泛素连接酶 (E3) 的共价连接配体组成。与 POI 结合后，PROTAC 可以募集 E3 进行 POI 泛素化，然后进行蛋白酶体介导的降解。PROTAC 补充了基于核酸的基因敲除/敲除技术，用于靶向蛋白质减少，并可以模拟药理学蛋白质抑制。迄今为止，已成功开发出靶向约 50 种蛋白质的 PROTAC，其中许多是经过临床验证的药物靶标，其中几种正在进行癌症治疗的临床试验。本文回顾了 PROTAC 介导的癌症（特别是血液系统恶性肿瘤）中关键癌蛋白的降解。总结了这些PROTAC的化学结构、细胞和体内活性、药代动力学和药效学。此外，还讨论了PROTAC技术在癌症治疗中的潜在优势、挑战和前景。
PROTAC 药物发现的计算策略
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种用于潜在临床药物发现的新型靶向蛋白质降解技术，由蛋白质靶向配体与 E3 连接酶配体共价连接而成。通过招募 E3 连接酶到靶蛋白，PROTAC 通过泛素-蛋白酶体系统引发泛素化并随后降解靶标。在过去的几十年中，分子对接和虚拟筛选已经成为一种有效的药物发现策略，用于从大量化学结构数据库中识别化合物。对于 PROTAC，分子对接可以准确模拟蛋白质-PROTAC-E3 三元复合物，从而大大加速构效关系分析，并提高配体的亲和力和选择性。在本综述中，我们总结了分子对接和虚拟筛选在 PROTAC 药物发现中的应用的最新进展。迄今为止，已有大约 9 种靶蛋白和 12 种 PROTAC 成功通过分子对接和虚拟筛选开发。最后，讨论了分子对接和基于虚拟筛选的 PROTAC 的潜在挑战。