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发现气候变化的经济成本
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发现非编码调控变异的策略
全基因组测序 (WGS) 在医疗保健和研究中的应用日益广泛，使我们能够识别非编码区域中的大量变异，从而激发了近年来人们对这些非编码变异及其生物学意义的兴趣。越来越多的证据表明，功能性非编码变异可能是外显子组测序队列中遗传性缺失的原因，其中很大一部分患者未得到分子诊断（74）。值得注意的是，全基因组关联研究 (GWAS) 发现的近 90% 的疾病相关变异位于非编码区域，它们富含转录调控元件 (TRE)，可能通过扰乱基因调控发挥作用（81）。尽管非编码变异在人类疾病中发挥着至关重要的作用，但由于我们对非编码区域的了解有限，对非编码变异的解释和优先排序长期以来一直受到阻碍。大型联盟（如 ENCODE (32) 和 FANTOM5 (5)）和独立研究小组在这一未知领域对潜在功能元件进行注释方面取得了巨大进展。在这篇综述中（图 1），我们首先讨论了调控格局的各种注释，以及这些努力如何帮助解读非编码变异的生物学影响。然后，我们描述了通过整合这些功能注释来确定非编码变异优先次序的生物信息学工具的进展。最后，我们提出了一系列实验分析来评估候选变异的调控潜力。
发掘弱监督端到端的潜力......
中风后言语和语言障碍（失语症）严重影响患者的生活质量。许多症状轻微的患者仍未得到诊断，而且由于医疗费用和/或服务不足，大多数人没有接受建议的强化治疗。自动语音识别 (ASR) 可以通过提高诊断率和在定制治疗期间提供反馈来帮助克服这些困难。然而，由于言语错误的高度可变性和训练数据集的稀缺，其性能通常不令人满意。本研究评估了最近发布的端到端模型 Whisper 在中风后失语症 (PWA) 患者中的表现。我们调整了它的超参数以实现失语症语音的最低字错误率 (WER)。与年龄匹配的对照组相比，PWA 中的 WER 显着更高（10.3% vs 38.5%，p < 0.001）。我们证明，通过表达性（外显命名和自发性言语生成）和接受性（书面和口头理解）语言评估，更严重的失语症与更严重的 WER 相关。中风病变大小不会影响 Whisper 的性能。考虑人口统计学因素、治疗持续时间和中风后时间的线性混合模型证实，左半球额叶病变患者的 Whisper 性能更差。我们讨论了这些发现对于如何在 PWA 中改进未来 ASR 的意义。
发现共振纳米结构中的最大手性
摘要：手性纳米结构允许手性反应的工程；但是，它们的设计通常依赖于经验方法和广泛的数值模拟。尚不清楚是否存在一般策略来增强和最大化亚波长光子结构的内在手性。在这里，我们建议一种显微镜理论，并揭示了共振纳米结构的强性手性反应的起源。我们揭示了反应性螺旋密度对于在共振下实现最大的手性至关重要。我们在平面光子晶体板和元图的示例上演示了我们的一般概念，其中平面镜像对称是通过双层设计打破的。我们的发现为设计具有最大手性的光子结构提供了一般配方，为许多应用铺平了道路，包括手性传感，手性发射器和探测器以及手性量子光学器件。关键字：光学手性，手性元结构，连续体中的界限，圆形二科主义
发现免疫检查点抑制剂的翻转侧
免疫检查点抑制剂（ICI）由于它们在治疗各种类型的癌症方面的出色疗效而引起了一种新型免疫治疗剂的兴奋。但是，ICI的广泛使用引起了许多安全问题，尤其是与免疫相关的不良事件（IRAE）的发展。这些严重的并发症可能会导致治疗中断，甚至威胁生命的后果，从而在开始治疗之前识别伊拉斯的高风险群体和预测标记至关重要。为此，当前的文章研究了受ICIS影响的重要器官中伊拉斯的几个潜在预测标记。回顾性研究产生了一些有希望的结果，但限制了诸如小样本量，可变的患者人群以及特定的癌症类型以及所研究的ICI，这使得很难概括这些发现。因此，需要进行前瞻性队列研究和实际研究，以验证不同生物标志物在预测伊拉斯风险中的潜力。总体而言，确定伊拉斯的预测标记是提高患者安全并增强伊拉斯管理的关键一步。通过正在进行的研究工作，希望将确定更准确和可靠的生物标志物，并将其纳入临床实践中，以指导治疗决策并防止易感患者的伊拉斯的发展。
揭示BIN1-SH3相互作用的基础中心肌病
蛋白质蛋白相互作用的抽象截断SH3结构域的膜重塑桥梁整合剂1（BIN1，Amphiphysin 2）蛋白会导致中心核肌病。在这里，我们使用常规的体外和基于细胞的测定方法评估了一组自然观察到的，以前未经表征的BIN1 SH3结构域变体的影响，从而监测与Dynamin 2（DNM2）相互作用的相互作用，并确定了可能有害的，并且还可以暂时连接到神经肌肉肌肉肌肉disorders。然而，SH3领域通常是滥交的，并且预计除了DNM2以外，迄今为止，BIN1的其他伴侣也参与了Centronuclear肌病的发展。为了阐明这些其他相关的相互作用伙伴，并为BIN1 SH3域变体背后的病理机理的整体描绘，我们使用了亲和力相互作用。我们确定了数百种新的BIN1相互作用伙伴蛋白质组，其中许多似乎参与细胞分裂，这表明BIN1在调节有丝分裂中的关键作用。最后，我们表明已鉴定出的BIN1突变确实会导致蛋白质组广泛的亲和力扰动，这表明采用了无偏见的亲和力相互作用方法的重要性。
发现公司对气候变化的影响
是ENI，Shell和Total。可能预期的是，该行业的表现远比其他任何行业都要差得多，而这些公司展示了各种各样的气候变化法规。美国公司Chevron，Exxon Mobil和Phillips的三人组在该领域的滞后66滞后，Koch Industries在我们名单上的任何公司中都得分，组织得分为13％。
揭示了纳入癌症药物的隐藏成本
口服处方肿瘤药物可以在不静脉内干预的情况下进行癌症治疗。 简化的管理通常可以在患者的家中舒适地完成，并与生活质量相关。 这些治疗方法降低了医院基础设施和相关主席的资源成本的利用。 口服疗法还可以最大程度地减少患者日常生活中的护理人员和患者中断，包括前往诊所的旅行时间。 在全球生物制药管道中的一半以上的肿瘤药物中正在口服配方中开发。 3越来越多的疗法在癌症治疗方面提供了更高的精度和成功：靶向较小，更罕见的癌症亚型和/或包括预测性生物标志物（即需要确认遗传亚型）。 这些进步导致了可观的临床益处，尽管其成本可能更高，并且有可能适合较小的患者人群。 THCD的覆盖范围资格在整个加拿大省份差异很大，从而造成了跨层差异。 在安大略省，魁北克和大西洋省，THCD不属于公共癌症局预算的管辖范围；患者别无选择，只能依靠私人计划，自付费用（OOP）现金支付，省级药品计划（如果符合资格）或药品制造商提供的富有同情心的计划，当时患者可用的程序未涵盖药物。 相比之下，居住在西部省份的加拿大人将其癌症药物由省政府支付，无论其年龄，社会经济地位和药物的行政途径如何。口服处方肿瘤药物可以在不静脉内干预的情况下进行癌症治疗。简化的管理通常可以在患者的家中舒适地完成，并与生活质量相关。这些治疗方法降低了医院基础设施和相关主席的资源成本的利用。口服疗法还可以最大程度地减少患者日常生活中的护理人员和患者中断，包括前往诊所的旅行时间。在全球生物制药管道中的一半以上的肿瘤药物中正在口服配方中开发。3越来越多的疗法在癌症治疗方面提供了更高的精度和成功：靶向较小，更罕见的癌症亚型和/或包括预测性生物标志物（即需要确认遗传亚型）。这些进步导致了可观的临床益处，尽管其成本可能更高，并且有可能适合较小的患者人群。THCD的覆盖范围资格在整个加拿大省份差异很大，从而造成了跨层差异。在安大略省，魁北克和大西洋省，THCD不属于公共癌症局预算的管辖范围；患者别无选择，只能依靠私人计划，自付费用（OOP）现金支付，省级药品计划（如果符合资格）或药品制造商提供的富有同情心的计划，当时患者可用的程序未涵盖药物。相比之下，居住在西部省份的加拿大人将其癌症药物由省政府支付，无论其年龄，社会经济地位和药物的行政途径如何。由于经济状况的变化和疾病进展的阶段的变化，在不同药物计划之间移动的患者可能会发现同一药物的不同报销规则。在THCD跨各省的覆盖范围内，这些差距导致无法获得癌症治疗，可能对患者及其家人带来的意外成本，并且在其癌症治疗中常常不连续。THCD从患者的角度4
发现自动漏洞检测机器学习的限制
自动脆弱性检测（ML4VD）机器学习的抽象最新结果非常有前途。仅给出函数F的源代码，ML4VD技术可以决定F是否包含具有高达70％精度的安全漏洞。但是，正如我们自己的实验中明显的那样，相同表现的模型无法区分包含漏洞和漏洞修补的功能的功能。因此，我们如何解释这一矛盾，以及如何改善评估ML4VD技术的方式以更好地了解其实际功能？在本文中，我们确定对无关的特征和分布外概括的过度拟合是两个问题，这不是通过评估ML4VD技术的传统方法来捕获的。作为一种补救措施，我们提出了一种新型的基准标记方法，以帮助研究人员更好地评估ML4VD技术的真正能力和限制。具体说明，我们建议（i）根据我们的交叉验证算法来增强培训和验证数据集，其中在训练集或测试集的增强过程中，应用语义保留转换，以及（ii）用code spippets进行了漏洞的测试集，以增强漏洞的测试集。使用六种ML4VD技术和两个数据集，我们发现（a）最先进的模型非常适合无关的功能，以预测测试数据中的脆弱性，（b）数据增强所获得的性能并不能超出培训期间的特定增强功能，并且（CART）无法将其范围固定在（CART-CART ML4VD TECHENIQUES上）。
与反事实>的大规模视力语言模型中的偏见
随着大型语言模型（LLM）的出现，具有越来越令人印象深刻的范围，已经提出了许多大型视觉模型（LVLM），以使LLM具有视觉输入。这样的模型在输入显示和文本提示下生成了文本，从而实现了各种用例，例如视觉问答和多模式聊天。虽然先前的研究检查了LLMS产生的文本中所包含的社会偏见，但该主题在LVLM中得到了相对尚未探索的。检查LVLMS中的社会偏见尤其具有挑战性，这是因为在文本和视觉方式中所包含的信息所产生的偏见的混乱贡献。为了解决这个挑战性问题，我们对不同的LVLM产生的文本进行了大规模研究，该文本在反事实上对输入图像进行了更改，从而从流行模型中提出了超过5700万个响应。我们的多维偏见评估框架表明，图像中描述的种族，性别和身体特征等社会属性可能会显着影响有毒内容，能力相关词，有害的立体类型以及个人的数值等级的产生。