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Akouos 在耳鼻咽喉科学研究协会第 45 届年度冬季会议上展示了非临床数据，证明精准遗传医学平台对多种内耳疾病的潜在适用性
AK-antiVEGF 是一种基因治疗候选药物，处于临床前开发阶段，可用于治疗前庭神经鞘瘤 (VS) 患者。先前发布的全身性 VEGF 抑制剂治疗临床试验数据显示，由于 NF2 基因突变，部分 VS 患者 VS 肿瘤体积缩小，听力改善。然而，相关毒性可能会限制长期全身性使用 VEGF 抑制剂作为 VS 的可行治疗选择。在非人类灵长类动物 (NHP) 中，耳蜗内注射 AK-antiVEGF 后，抗 VEGF 蛋白的局部表达强劲且耐受性良好，这是一种用于评估给药参数的解剖学相关模型。两项评估多剂量的非临床研究的数据表明，全身性暴露于抗 VEGF 蛋白是有限的。计算模型支持已报道的生物活性抗 VEGF 蛋白水平扩散到早期 VS 肿瘤的典型位置的潜力。总之，这些数据支持未来临床开发 AK-antiVEGF 以用于潜在治疗 VS。
单剂量S-酮胺可挽救FSL大鼠前额叶皮层中MTOR和NRP2的转录失调1小时，但在给药后14天不超过14天
摘要需要确定重度抑郁症的生物学指标，以帮助指导适当的诊断和优化治疗。动物模型模仿抑郁症的方面是对相关途径的早期探索的基本工具。在这项研究中，我们使用了Flinders敏感和抗药性线（FSL/FRL）来探索血管内皮生长因子（VEGF）途径基因（VEGF）途径基因的中心和外周经训练变化及其在单剂量的S-酮胺（15 mg/kg）之后的时间调节。我们发现S-酮胺诱导了FSL大鼠的快速（1小时）和持续（2和14天）的抗抑郁样作用。Analysis of mRNA expression revealed significant strain effects of Vegf, Vegf164, Vegfr-1, Nrp1, Nrp2, Rictor , and Raptor in the prefrontal cortex (PFC) and of Vegf164, GbetaL , and Tsc1 in the hippocampus (HIP), which indicates suppression of VEGF signaling in the FSL rats compared to FRL老鼠。通过FSL大鼠的血浆中VEGF和MTOR的表达降低，这一概念得到了进一步的证实。在大脑中，S-酮胺引起的急性相的转录变化，而不是持续相。 S-酮胺对PFC和HIP以及HIP中VEGF和VEGFR-1的VEGFR-2具有显着的治疗作用。 此外，我们发现S-酮胺特异性恢复了FSL大鼠PFC中NRP2和MTOR的降低。 总而言之，在大脑中，S-酮胺引起的急性相的转录变化，而不是持续相。S-酮胺对PFC和HIP以及HIP中VEGF和VEGFR-1的VEGFR-2具有显着的治疗作用。此外，我们发现S-酮胺特异性恢复了FSL大鼠PFC中NRP2和MTOR的降低。总而言之，
抗表皮生长因子受体治疗与抗血管内皮生长因子治疗对转移性结直肠癌的作用比较：随机临床试验的最新荟萃分析
摘要 针对表皮生长因子受体 (EGFR) 或血管内皮生长因子 (VEGF) 的单克隆抗体与化疗细胞毒药物联合用于转移性结直肠癌 (mCRC) 的一线治疗已显示出临床益处。比较这些单克隆抗体作为初始治疗的随机研究数据相互矛盾，而且它们的比较疗效仍然未知。本研究旨在通过结合随机临床试验的数据来评估抗表皮生长因子受体 (anti-EGFR) 治疗和抗血管内皮生长因子治疗联合对 mCRC 患者预后的影响。三项符合资格标准的试验和四项随机研究被纳入荟萃分析。对于 KRAS 野生型 (KRAS-WT) 的 MCRC 患者，接受抗 EGFR 治疗的患者的 ORR 优于接受抗 VEGF 治疗的患者。对于所有 RAS-WT 患者，这种效果甚至更好。 KRAS-WT mCRC 和所有 RAS-WT mCRC 两组的无进展生存期 (PFS) 率无显著差异。接受抗 EGFR 治疗的 RAS 野生型 (RAS-WT) mCRC 患者的总生存期 (OS) 较高，但 KRAS-WT 患者的总生存期 (OS) 高于抗 VEGF 治疗。我们的研究结果表明，在所有 RAS-WT MCRC 患者中，添加抗 EGFR 治疗与抗 VEGF 治疗相比，ORR 和 OS 均更优。对于 KRAS-WT mCRC，两组的 OS 和 PFS 没有显著差异。这些结果表明，与所有 RAS-WT mCRC 患者的抗 VEGF 治疗相比，抗 EGFR 单克隆抗体可以达到同等的疗效。
主题：血管内皮生长因子抑制剂治疗眼部新生血管
在美国，超过 420 万 40 岁以上的人患有无法矫正的视力障碍和失明。老年性黄斑变性 (AMD)、青光眼、白内障和糖尿病性视网膜病变是美国成年人口中最常见的眼部疾病。AMD 是 65 岁及以上人群阅读和精细或近距离视力永久性受损的主要原因。血管内皮生长因子 (VEGF) 与多种眼部血管疾病的发病机制有关，这些疾病的特征是脉络膜新生血管 (CNV) 和黄斑水肿。VEGF 是一种刺激血管内皮细胞生长、增殖和存活的蛋白质。几种眼用 VEGF 抑制剂已被批准用于治疗各种眼部疾病。
针对微环境治疗动静脉畸形
摘要 颅外动静脉畸形 (AVM) 被视为罕见疾病，易发生并发症，如疼痛、出血、持续生长和大量分流血液。由于高血管压力，AVM 的内皮细胞会受到机械应力。为了控制症状和病变生长，除了手术和介入放射学外，迫切需要药物治疗策略。从三名患者体内分离出 AVM 细胞，并暴露于周期性机械拉伸 24 小时。测试了沙利度胺和贝伐单抗（均为 VEGF 抑制剂）防止环状网络形成和 CD31 + 内皮 AVM 细胞增殖的能力。此外，还评估了沙利度胺和贝伐单抗对拉伸内皮 AVM 细胞的影响。在机械应力的作用下，患者 AVM 内皮细胞中的 VEGF 基因和蛋白质表达增加。沙利度胺和贝伐单抗降低了内皮 AVM 细胞增殖。贝伐单抗抑制了内皮 AVM 细胞的环状网络形成，并降低了 VEGF 基因和蛋白质表达，即使细胞受到机械应力。贝伐单抗在体外取得了良好的结果，被用于治疗三名无法切除的 AVM 患者或防止不完全切除后的再生长。在八个月的随访中，贝伐单抗控制了出血、搏动和疼痛，没有患者报告的副作用。总体而言，机械应力会增加 AVM 细胞微环境中 VEGF 的表达。单克隆 VEGF 抗体贝伐单抗可减轻这种影响，防止 AVM 内皮细胞在体外形成环状网络和增殖。贝伐单抗在 AVM 治疗中的临床应用表明，它能有效控制症状，且没有副作用。
2024-25 NREF研究奖学金赠款和Young ...
Kathryn Kearns MD , The Rector and Visitors of the University of Virginia Award : 2024-25 NREF & AANS/CNS Cerebrovascular Section Research Fellowship Grant Project Title : Preventing Aneurysm Rupture: Therapeutic Mitigation of Immune Crosstalk Sponsor : Petr Tvrdik, Ph.D Moyamoya disease (MD) is characterized by progressive stenosis of颅内动脉导致脑灌注减少。随着疾病的恶化，患者会经历缺血性中风，导致神经系统缺陷。MD的手术治疗包括将健康的肌肉组织或血管放置在缺血性大脑上，以促进形成新的血管以增加灌注。 但是，这个过程可能需要几个月的时间，在此期间，患者仍有缺血性中风的风险。 VEGF是由人体产生的蛋白质，促进新血管的形成。 我们将研究向接受血运重建手术的MD患者引入更多VEGF的可能性，可能会在手术部位产生更快，更健壮的血管形成，从而提供更早，更重要的临床益处。 我们计划试用装有缓释vegf的植入蛋白质矩阵，聚焦 - 散热超声处理和VEGF基因的病毒递送，以允许局灶性VEGF给予手术部位。 Brandon P. Lucke-Wold, MD, PhD , University of Florida Award : 2024-25 NREF & AANS/CNS Cerebrovascular Section Research Fellowship Grant Project Title : Preventing Aneurysm Rupture: Therapeutic Mitigation of Immune Crosstalk Sponsor : Brian L. Hoh, MD, FAANS, FACS, FAHA, MBA Subarachnoid hemorrhage frequently occurs after大脑动脉瘤的破裂。 ___手术治疗包括将健康的肌肉组织或血管放置在缺血性大脑上，以促进形成新的血管以增加灌注。但是，这个过程可能需要几个月的时间，在此期间，患者仍有缺血性中风的风险。VEGF是由人体产生的蛋白质，促进新血管的形成。我们将研究向接受血运重建手术的MD患者引入更多VEGF的可能性，可能会在手术部位产生更快，更健壮的血管形成，从而提供更早，更重要的临床益处。我们计划试用装有缓释vegf的植入蛋白质矩阵，聚焦 - 散热超声处理和VEGF基因的病毒递送，以允许局灶性VEGF给予手术部位。Brandon P. Lucke-Wold, MD, PhD , University of Florida Award : 2024-25 NREF & AANS/CNS Cerebrovascular Section Research Fellowship Grant Project Title : Preventing Aneurysm Rupture: Therapeutic Mitigation of Immune Crosstalk Sponsor : Brian L. Hoh, MD, FAANS, FACS, FAHA, MBA Subarachnoid hemorrhage frequently occurs after大脑动脉瘤的破裂。___由于破裂后的毁灭性路线，结果可能很差。最近的数据表明，周围免疫细胞与称为小胶质细胞的中央免疫细胞相互作用。该项目正在将这些细胞类型之间的相互作用视为一种治疗靶标，以了解为什么动脉瘤生长，破裂和引起炎症性洪水。收集的信息将在提供改进的治疗方面至关重要。尤其是小胶质细胞上的内源性大麻素受体，是免疫串扰的关键组成部分。翻译重点旨在在人类试验中提高第一的发展。
黑色素瘤的新组合疗法
Tran，K.B。 1,2,3和Shepherd，P.R。 1,2,3 1 Auckland Cancer Society Research Centre, University of Auckland, New Zealand 2 Department of Molecular Medicine and Pathology, University of Auckland, New Zealand 3 Maurice Wilkins Centre, University of Auckland, New Zealand BRAF inhibitors such as vemurafenib (VEM) are only effective as single agent mealnoma therapy in BRAF-mutant melanomas and resistance to the treatment develops within 6 to 12月份。 我们研究了靶向VEGF受体是否可以提高BRAF抑制疗法的功效。 我们从独特的NZM黑色素瘤细胞系中测量了VEGF-A分泌水平。 通过外显子组测序，RNASEQ和Western blotting分析了这些细胞中VEGF途径的变化。 异种移植物和同步模型用于研究VEM和VEGFR2抑制剂Axitinib（AXI）在体内的功效和安全性。 进行物种特异性肿瘤RNA测序，以识别受肿瘤细胞和宿主基质中药物组合影响的唯一影响的途径。 rnascope和免疫组织化学用于进一步分析药物在肿瘤中的作用。 v600E突变药物黑色素瘤细胞系分泌的VEGF在与RAS突变或非BRAF/NONRAS系的线相比，分泌的VEGF水平明显更高。 VEM在V600E突变细胞系中下调VEGF分泌，而不是Ras突变或Nonbraf/NonRAS细胞系中的分泌。 我们发现VEM + AXI组合协同抑制了肿瘤的生长。 有趣的是，该组合还抑制了BRAF-WildType异种移植物和同步B16肿瘤的生长。Tran，K.B。1,2,3和Shepherd，P.R。1,2,3 1 Auckland Cancer Society Research Centre, University of Auckland, New Zealand 2 Department of Molecular Medicine and Pathology, University of Auckland, New Zealand 3 Maurice Wilkins Centre, University of Auckland, New Zealand BRAF inhibitors such as vemurafenib (VEM) are only effective as single agent mealnoma therapy in BRAF-mutant melanomas and resistance to the treatment develops within 6 to 12月份。我们研究了靶向VEGF受体是否可以提高BRAF抑制疗法的功效。我们从独特的NZM黑色素瘤细胞系中测量了VEGF-A分泌水平。通过外显子组测序，RNASEQ和Western blotting分析了这些细胞中VEGF途径的变化。异种移植物和同步模型用于研究VEM和VEGFR2抑制剂Axitinib（AXI）在体内的功效和安全性。物种特异性肿瘤RNA测序，以识别受肿瘤细胞和宿主基质中药物组合影响的唯一影响的途径。rnascope和免疫组织化学用于进一步分析药物在肿瘤中的作用。v600E突变药物黑色素瘤细胞系分泌的VEGF在与RAS突变或非BRAF/NONRAS系的线相比，分泌的VEGF水平明显更高。VEM在V600E突变细胞系中下调VEGF分泌，而不是Ras突变或Nonbraf/NonRAS细胞系中的分泌。我们发现VEM + AXI组合协同抑制了肿瘤的生长。有趣的是，该组合还抑制了BRAF-WildType异种移植物和同步B16肿瘤的生长。当Axi被我们的内部VEGFR2抑制剂SN35332替换时，该组合还提供了协同效应，这表明组合效应可能是特定于途径的。在EMT，p53，TGF-β和血管生成标志途径中鉴定出与途径相关的合成致死性。最后，我们开发了一种对vemurafenib抗性的细胞系，并表明VEM + Axi的组合使肿瘤复合BRAF抑制疗法。一起，这项研究提供了黑色素瘤生物学中VEGF轴与BRAF信号传导之间的重要联系，并共同靶向这两个轴可以增强BRAF抑制疗法的疗效，不仅在BRAF-突变剂中，而且在BRAF-wild型肿瘤中。
imbrave 151：阿托唑珠单抗与贝伐单抗和化学疗法结合的随机II期试验，晚期胆道癌
抽象背景：胆道癌（BTC）是异源性，高度侵略性的肿瘤，具有令人沮丧的预后，需要更有效的治疗方法。癌症免疫疗法在BTC中的作用尚待表征。BTC的肿瘤微环境（TME）是高度免疫抑制的，需要组合处理以促进有效的抗癌免疫力。血管内皮生长因子（VEGF）通过破坏抗原表现，限制T细胞浸润或增强免疫抑制细胞，从而驱动TME的免疫抑制。许多VEGF调节的机制被认为与BTC中抑制的抗肿瘤免疫有关，使VEGF的双重靶向和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/PD-L1途径成为理性方法。吉西他滨和顺铂（GEM/顺式）还可以通过对VEGF调节的机制的重叠和互补机制来调节抗癌免疫。抗PD-L1/VEGF抑制，再加上化疗，可能会增强抗肿瘤免疫力，从而提高临床益处。方法：Imbrave 151是一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心，国际II期研究，用于评估atezolizumab（一种PD-L1抑制剂）与化学疗法结合（吉西他滨和顺铂）和bevacizumab（bevacizumab）和bevacizumab（一个抗vegf monoclonal antcody）。大约有150例先前未经治疗的晚期BTC患者将随机分为A ARM A（Atezolizumab + bevacizumab + Gem/cis）或ARM B（Atezolizumab +安慰剂 + GEM/CIS）。随机化是通过转移性疾病，原发性肿瘤位置和地理区域进行分层的。主要疗效终点是调查者评估的进展 - 自由存活率（PFS），每个recist 1.1。次要终点包括客观响应率（ORR），反应持续时间（DOR），疾病控制率（DCR），总生存率（OS）以及安全和患者报告的结果（PROS）。组织，血液和粪便样品将在基线和治疗中收集，以进行相关的生物标志物分析。讨论：Imbrave 151代表了第一个评估BTC化学疗法主链中PD-L1/ VEGF阻断合并的随机研究。试用注册：NCT标识符：NCT04677504； Eudract编号：2020-003759-14
肾素 - 血管紧张素系统抑制剂对接受抗 VEGF 治疗的癌症患者的影响
摘要 背景 使用血管内皮生长因子信号通路 (VSP) 抑制剂治疗癌症常常会导致高血压。尽管之前的报告表明抗高血压药物肾素-血管紧张素系统抑制剂 (RASI) 可能与 VSP 抑制剂具有积极的协同作用，但对临床结果的实际影响尚不清楚。目的该研究旨在阐明 RASI 是否对患有高血压的癌症患者具有临床益处。方法从长寿改善和公平证据研究数据库（包含 2016 年至 2020 年之间的日本索赔数据）中，我们审查了 2380 名使用 VSP 抑制剂治疗并在癌症治疗期间接受抗高血压治疗的患者。患者分为两组：有 RASI (n=883) 和无 RASI (n=1497)。此外，还审查了其中 1803 名仅使用 RASI (n=707) 或仅使用钙通道阻滞剂 (n=1096) 治疗高血压的患者。治疗失败时间 (TTF)，即从开始化疗到停止化疗的时间间隔，被用作主要终点。结果 RASI 组的中位 TTF 为 167 (60–382) 天，而无 RASI 组的中位 TTF 为 161 (63–377) 天 (p=0.587)。所有模型，包括 Cox 比例风险模型和多重倾向评分模型，均未显示联合 RASI 治疗的优越性。在倾向评分匹配模型中，联合 RASI 治疗与无 RASI 治疗相比的 HR 为 0.96 (95% CI 0.86 至 1.06，p=0.386)。此外，仅使用 RASI 的 TTF 并不优于仅使用钙通道阻滞剂 (p=0.584)。结论 在使用 VSP 抑制剂的癌症治疗期间，治疗高血压的 RASI 对临床结果没有益处。此外，RASI 与钙通道阻滞剂作为一线抗高血压药物具有相当的临床疗效。
抗 VEGF 疗法可改善小鼠同基因胶质母细胞瘤模型中的 EGFR-vIII-CAR-T 细胞递送和疗效
摘要 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗方法，但在患有胶质母细胞瘤 (GBM) 或其他实体瘤的患者中显示出有限的疗效。这可能主要是由于免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 损害了 CAR-T 细胞的输送和抗肿瘤活性。我们之前表明，阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导可以使小鼠和人类肿瘤（包括 GBM、乳腺癌、肝癌和直肠癌）中的肿瘤血管正常化。此外，我们证明血管正常化可以改善 CD8+ T 细胞的输送和小鼠乳腺癌模型中免疫治疗的疗效。事实上，美国 FDA（食品和药物管理局）在过去 3 年中已经批准了七种不同的抗 VEGF 药物和免疫检查点阻滞剂组合，用于治疗肝癌、肾癌、肺癌和子宫内膜癌。在这里，我们测试了以下假设：抗 VEGF 疗法可以改善 CAR-T 细胞在携带原位 GBM 肿瘤的免疫活性小鼠中的输送和疗效。我们设计了两种同源小鼠 GBM 细胞系 (CT2A 和 GSC005) 以表达 EGFRvIII（人类 GBM 中最常见的新抗原之一），并设计了 CAR T 细胞以识别 EGFRvIII。我们发现，与单独使用 EGFRvIII-CAR-T 细胞疗法相比，使用抗小鼠 VEGF 抗体 (B20) 治疗可改善 CAR-T 细胞在整个 GBM TME 中的浸润和分布，延缓肿瘤生长，并延长 GBM 携带小鼠的生存期。我们的研究结果为临床评估抗 VEGF 药物与 CAR T 细胞对 GBM 患者的疗效提供了令人信服的数据和理论依据。