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PARP和TRPM2在VEGF抑制剂中的作用
背景：高血压和血管毒性是抗血管生成药物的主要副作用，例如血管内皮生长因子抑制剂（VEGFIS），它们是有效的抗癌药物，但具有不必要的副作用，包括血管毒性和高血压。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，用于治疗卵巢和其他癌症，也与血压升高有关。但是，当癌症患者同时接受Olaparib，PARP抑制剂和VEGFI时，血压升高的风险就会降低。潜在的分子机制尚不清楚，但是PARP调控的瞬态受体电势通道Maspimily M，Mement 2（TRPM2）是一种氧化还原敏感的钙通道，可能很重要。我们研究了PARP/TRPM2是否在VEGFI诱导的血管功能障碍中起作用，以及PARP抑制是否可以改善与VEGF抑制相关的血管病。
EGFR‑VEGF的双重抑制：一种有效的方法......
摘要：全球范围内，肺癌的发病率和死亡率逐年逐渐上升。吸烟、二手烟暴露、职业暴露、呼吸系统疾病、遗传等不良生活习惯和环境因素与肺癌的发生相关。目前，低剂量螺旋CT常规作为肺癌诊断的首选方法，但病理检查仍是肺癌诊断的金标准。根据癌症的分型和分期，可选择手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗方案。EGFR通路的激活可促进肿瘤细胞的存活和增殖，而VEGF通路可促进血管的生成，从而促进肿瘤的生长。在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR激活可通过缺氧非依赖的机制促进VEGF上调，从而促进肿瘤的生长，VEGF的上调可使肿瘤细胞对EGFR抑制剂产生耐药性。此外，VEGF信号的表达还受其他因素的影响，因此使用单一的EGFR抑制剂无法完全抑制VEGF信号的表达。为了克服这一问题，VEGF抑制剂与EGFR抑制剂联合用药成为首选方法。双重抑制不仅可以克服肿瘤细胞对EGFR抑制剂的耐药性，还可以显著增加NSCLC患者的无进展生存时间。
肾素 - 血管紧张素系统抑制剂对接受抗 VEGF 治疗的癌症患者的影响
摘要 背景 使用血管内皮生长因子信号通路 (VSP) 抑制剂治疗癌症常常会导致高血压。尽管之前的报告表明抗高血压药物肾素-血管紧张素系统抑制剂 (RASI) 可能与 VSP 抑制剂具有积极的协同作用，但对临床结果的实际影响尚不清楚。目的该研究旨在阐明 RASI 是否对患有高血压的癌症患者具有临床益处。方法从长寿改善和公平证据研究数据库（包含 2016 年至 2020 年之间的日本索赔数据）中，我们审查了 2380 名使用 VSP 抑制剂治疗并在癌症治疗期间接受抗高血压治疗的患者。患者分为两组：有 RASI (n=883) 和无 RASI (n=1497)。此外，还审查了其中 1803 名仅使用 RASI (n=707) 或仅使用钙通道阻滞剂 (n=1096) 治疗高血压的患者。治疗失败时间 (TTF)，即从开始化疗到停止化疗的时间间隔，被用作主要终点。结果 RASI 组的中位 TTF 为 167 (60–382) 天，而无 RASI 组的中位 TTF 为 161 (63–377) 天 (p=0.587)。所有模型，包括 Cox 比例风险模型和多重倾向评分模型，均未显示联合 RASI 治疗的优越性。在倾向评分匹配模型中，联合 RASI 治疗与无 RASI 治疗相比的 HR 为 0.96 (95% CI 0.86 至 1.06，p=0.386)。此外，仅使用 RASI 的 TTF 并不优于仅使用钙通道阻滞剂 (p=0.584)。结论 在使用 VSP 抑制剂的癌症治疗期间，治疗高血压的 RASI 对临床结果没有益处。此外，RASI 与钙通道阻滞剂作为一线抗高血压药物具有相当的临床疗效。
VEGFR3 调节 22q11.2 缺失综合征小鼠模型中的脑微血管分支
单个 TBX1 拷贝的丢失是 22q11.2 缺失综合征大部分临床体征和症状的根源，22q11.2 缺失综合征是一种常见的遗传性疾病，以多种先天性异常和脑相关临床问题为特征，其中一些可能与血管有关。Tbx1 突变小鼠有脑血管异常，因此使其成为了解人类疾病的有用模型。在这里，我们发现 TBX1 在小鼠脑中的主要形态发生功能是通过调节 Vegfr3 来抑制血管分支形态发生。我们证明，在 Tbx1 突变背景下，使 Tbx1 表达域中的 Vegfr3 失活可增强脑血管分支和伪足形成，而增加该域中的 Vegfr3 表达则完全挽救了这些表型。使用内皮小管生成的体外模型也获得了类似的结果。总体而言，该研究结果提供了遗传证据，表明 VEGFR3 是小鼠脑内早期血管分支和丝状伪足形成的调节器，并且可能是 Tbx1 功能丧失导致的脑血管表型的介质。
如何治疗与 VEGF 抑制剂相关的高血压和蛋白尿
一些数据表明，蛋白尿与总体反应相关，但与生存率无关。总体而言，高血压和蛋白尿似乎与贝伐单抗治疗的持续时间有关，并不是独立的预后因素 (3)。在大多数涉及非肾病范围蛋白尿和高血压的病例中，可以继续治疗。通常，可以使用 ACEI 或 ARB 积极控制蛋白尿（图 1）。从癌症的角度来看，关于高血压的发展及其与生存率提高的关联的数据仍然存在矛盾，只有一些研究表明总体生存率提高 (4,5)。如果在常规随访期间发现血压为 140/90 毫米汞柱，则应开始治疗。一线药物通常包括 ACEI 或 ARB，它们具有降低蛋白尿的附加益处，而蛋白尿通常见于 VEGF 抑制剂。在没有蛋白尿的情况下，也可以使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂（例如氨氯地平和硝苯地平），因为它们能松弛平滑肌，是强效的血管扩张剂。应避免同时使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和酪氨酸激酶抑制剂，因为它们会抑制细胞色素 P450 通路；这会抑制酪氨酸激酶抑制剂的代谢，导致其水平升高并加剧高血压。二线药物包括β 受体阻滞剂。非选择性β 受体阻滞剂，如奈必洛尔和卡维地洛，具有抗血管生成作用，可能提供额外的抗肿瘤益处 (6)。虽然也可以使用利尿剂，但建议谨慎使用，因为癌症患者通常会因化疗而出现食欲不振、恶心、呕吐和腹泻，并且仍然面临发生容量不足和肾前性 AKI 的高风险。
2022; 18(9): 3845-3858. doi: 10.7150/ijbs.70958 综述 VEGF/VEGFR 靶向治疗与非小细胞肺癌的免疫治疗：靶向肿瘤
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因。尽管过去几十年治疗方法不断进步，但NSCLC患者的5年生存率仍然很低。NSCLC肿瘤是一个复杂、异质的微环境，由血管、癌细胞、免疫细胞和基质细胞组成。血管内皮生长因子（VEGF）是诱导肿瘤微血管的主要介质，与NSCLC的进展、复发和转移有关。目前针对VEGF/VEGF受体（VEGFR）通路的治疗药物，包括VEGF或VEGFR的中和抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂，在NSCLC患者中表现出良好的治疗效果。VEGF不仅是重要的血管生成因子，也是肿瘤微环境（TME）的免疫调节剂。 VEGF 可以抑制抗原呈递，刺激调节性 T (Treg) 细胞和肿瘤相关巨噬细胞的活性，进而促进 NSCLC 中的免疫抑制微环境。本综述重点介绍 VEGF 在 NSCLC 中的血管生成和非血管生成功能，尤其是 VEGF 与 TME 细胞成分之间的相互作用。此外，我们还讨论了最近的临床前和临床研究，以探索 VEGF/VEGFR 靶向化合物和免疫疗法作为靶向 TME 治疗 NSCLC 的新方法。
基于 CRISPR 的配对引导 RNA 抑制 VEGF 治疗脉络膜新生血管
在临床前研究中，利用单个 gRNA 对血管内皮生长因子 A (Vegfa) 进行基于成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 的基因组破坏可抑制脉络膜新生血管 (CNV)，为新生血管性年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的长期抗血管生成治疗提供了前景。使用 CRISPR-CRISPR 相关核酸内切酶 (Cas9) 和多个向导 RNA (gRNA) 进行基因组编辑可以通过用基因截断增强插入-缺失 (indel) 突变来增强基因消融效果，但也可能增加脱靶效应的风险。在本研究中，我们比较了腺相关病毒 (AAV) 介导的 CRISPR-Cas9 系统使用单个和配对 gRNA 靶向 Vegfa 基因中在人类、恒河猴和小鼠中保守的两个不同位点的有效性。配对 gRNA 在体外增加了人类细胞中 Vegfa 基因消融率，但在体内并未增强小鼠眼中的 VEGF 抑制。与单个 gRNA 系统相比，使用配对 gRNA 的基因组编辑也显示出相似程度的 CNV 抑制。使用通过测序 (GUIDE-seq) 实现的全基因组无偏双链断裂 (DSB) 识别进行的无偏全基因组分析揭示了由第二个 gRNA 引起的微弱脱靶活性。这些发现表明，使用两个 gRNA 进行体内 CRISPR-Cas9 基因组编辑可能会增加基因消融，但也可能会增加脱靶突变的潜在风险，而针对 Vegfa 基因中的另一个位点作为新生血管性视网膜疾病治疗的功能益处尚不清楚。
使用多韦替尼靶向抑制 FGFR/VEGFR/PDGFR 可增强纳布型紫杉醇在临床前胃癌模型中的作用
摘要 胃腺癌 (GAC) 的标准化疗方案疗效有限且毒性较大。在先前的 GAC 临床前研究中，白蛋白结合型紫杉醇已显示出良好的抗肿瘤作用。多韦替尼抑制受体酪氨酸激酶家族成员，包括 FGFR、VEGFR 和 PDGFR，并在包括 GAC 在内的许多实体瘤中表现出抗肿瘤作用。基于白蛋白结合型紫杉醇的抗有丝分裂、抗基质和 EPR 作用，我们研究了多韦替尼在多种 GAC 临床前模型中对白蛋白结合型紫杉醇反应的增强作用。在 MKN-45 皮下异种移植中，白蛋白结合型紫杉醇和多韦替尼对肿瘤生长的抑制率分别为 75% 和 76%。多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇对肿瘤生长有附加抑制作用，导致肿瘤消退（恢复至原始值的 85%）。与对照组（23 天）相比，多韦替尼单药治疗仅使动物存活率（25 天）略有改善，而白蛋白结合型紫杉醇单药治疗或多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇联合治疗分别使动物寿命显著延长 83%（42 天）和 187%（66 天）。皮下肿瘤的 IHC 分析显示，多韦替尼降低了肿瘤细胞增殖和肿瘤血管。体外研究表明，多韦替尼和白蛋白结合型紫杉醇单独使用可降低肿瘤细胞增殖，联合治疗可产生叠加效应。 MKN-45 和 KATO-III 细胞的免疫印迹分析显示，多韦替尼降低了磷酸化 FGFR、磷酸化 AKT、磷酸化 ERK、磷酸化 p70S6K、磷酸化 4EBP1、Bcl-2，并增加了裂解 PARP-1、裂解 caspase-3、p27、Bax、Bim，联合治疗具有附加作用。这些结果表明，FGFR/VEGFR/PDGFR 抑制剂多韦替尼有可能增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤作用，这对临床 GAC 治疗的发展具有重要意义。
整合素 αvβ3 和 VEGF 受体的双重靶向改善乳腺癌的 PET 成像
在癌症新生血管中表达，如在非小细胞肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌和卵巢癌中观察到的[25, 26]。因此，我们的双靶点探针可用于其他癌症类型的成像。此外，我们的探针可用于治疗乳腺癌。通过增加肿瘤细胞上的靶点，探针对肿瘤的结合能力更强，可以阻止恶性肿瘤的生长。然而，对于治疗，需要进一步优化探针在肿瘤中的停留时间。我们的最终目标是开发用于放射治疗的双受体靶向药物。
预替尼对C -MET/VEGFR2信号的靶向双重抑制可改善纳米颗粒紫杉醇对胃癌模型的抗肿瘤作用
fi g u r e 1预替尼抑制GAC细胞衍生的异种移植肿瘤的生长并增强Nab -Paclitaxel反应。使用MKN-45细胞A，B和C或SNU-1细胞D，E和F使用皮下异种移植肿瘤生长。在肿瘤细胞注射小鼠后十天，用前替尼，oxaliplatin和nab-paclitaxel处理2 wk。A和D，每周两次对异种移植肿瘤进行测量，并绘制数据。b和e，通过在最后一天开始减去肿瘤体积来计算肿瘤大小的净影响。c和f，在实验结束时的平均肿瘤重量为盒子和晶球图。数据代表平均值±标准偏差。通过学生的t检验进行统计分析，以进行单个组比较和单向方差分析以进行多组比较