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社论：中枢神经系统疾病中细胞内途径和治疗靶标的新见解
中枢神经系统（CNS）疾病领域的治疗未来无疑在于发展有针对性的个性化疗法。尖端技术的不断扩展的工具包使研究人员能够对人脑的复杂性进行前所未有的见解，从而揭示了控制神经系统健康的复杂生理途径。本社论介绍了细胞神经科学领域的研究主题中介绍的一系列研究，所有这些都集中在细胞内信号网络的失调上，在神经系统疾病中起着关键作用。这些研究不仅对这些疾病的病理生理学有了新的观点，而且还具有开发有效治疗和可能治愈的新希望。这些创新的核心是对大脑独特且高度专业的本性的认可。每个结构，每个神经元电路和大脑中的每个单元在调节情绪，记忆，认知和行为中都具有特定的作用。必须保留这些元素的精细平衡以进行健康的神经功能。这种微妙的平衡对新疗法的发展提出了一个关键的问题：次优疗法的后果是什么，特别是在影响大脑的疾病中？如何仔细权衡实验疗法的风险和利益，以确保尊重患者的尊严，尤其是当赌注如此之高的情况下？（Maidment等，2024）。在本研究主题中，我们提供了一系列研究，以帮助解决这些复杂的问题。这样的贡献来自Marino等。，探索“脑雾”现象的人，这是接受放疗脑癌经常经历的认知疾病。Marino等人最初可能看起来像是隐喻的。认为，“大脑雾”实际上是一种独特的治疗后条件，可以对认知功能具有长期影响。这种现象在经常接受放疗的胶质母细胞瘤患者中特别明显。这项研究强调了了解脑雾背后的生物学机制的关键需求，尤其是蛋白质错误折叠和小胶质细胞的作用
间充质干细胞及其神经系统疾病的细胞外囊泡治疗：创伤性脑损伤和超越
3 3干细胞和发育生物学系，罗扬干细胞生物学研究中心，伊朗德黑兰的ACECR干细胞生物学与技术研究所，4个微生物学系，生物科学学院，北德黑兰分公司，伊斯兰阿萨德大学，伊斯兰教大学，伊朗，伊朗伊斯兰大学，伊斯兰教室，伊斯兰教室，伊斯兰教室，伊斯兰教和科学技术学系。伊斯法罕，伊朗，伊朗，6个细胞和分子研究中心，QOM医学科学大学，伊朗QOM，伊朗，7神经系统干细胞研究中心，semnan医学科学大学，伊朗Semnan，伊朗8号，医学微生物学系8医院，伊朗凯尔曼哈3干细胞和发育生物学系，罗扬干细胞生物学研究中心，伊朗德黑兰的ACECR干细胞生物学与技术研究所，4个微生物学系，生物科学学院，北德黑兰分公司，伊斯兰阿萨德大学，伊斯兰教大学，伊朗，伊朗伊斯兰大学，伊斯兰教室，伊斯兰教室，伊斯兰教室，伊斯兰教和科学技术学系。伊斯法罕，伊朗，伊朗，6个细胞和分子研究中心，QOM医学科学大学，伊朗QOM，伊朗，7神经系统干细胞研究中心，semnan医学科学大学，伊朗Semnan，伊朗8号，医学微生物学系8医院，伊朗凯尔曼哈
工程弓形虫Gondii分泌系统用于细胞内多种大型治疗蛋白向神经元的细胞内递送
在诸如血脑屏障之类的生物屏障中传递大分子，限制了它们在体内的应用。先前的工作表明，弓形虫弓形虫是一种自然从人肠道传播到中枢神经系统（CNS）的寄生虫，可以将蛋白质传递给宿主细胞。在这里，我们设计了T. gondii的内源性分泌系统，晶状体和致密颗粒，通过转化为毒素和gra16，将多个大型（> 100 kDa）治疗蛋白传递到神经元中。我们证明了使用成像，下拉测定，SCRNA-SEQ和荧光记者的培养细胞，脑器官和体内的递送以及探针蛋白活性。我们证明了小鼠腹膜内给药后的强大分娩，并表征了整个大脑的3D分布。作为概念证明，我们证明了GRA16介导的MECP2蛋白的大脑递送，MECP2蛋白是RETT综合征的假定治疗靶标。通过表征系统的潜在和当前局限性，我们旨在指导更广泛应用所需的未来改进。
细胞外基质结构和信号在黑色素瘤治疗耐药中的作用
细胞外基质 (ECM) 对维持组织稳态至关重要，因此其产生、组装和机械刚度在正常组织中受到严格调控。然而，在实体肿瘤中，异常 ECM 结构变化导致的刚度增加与疾病进展、转移风险增加和生存率低有关。作为肿瘤微环境的动态和关键组成部分，ECM 越来越被认为是肿瘤的重要特征，因为它已被证明通过生化和生物力学信号传导促进癌症的多种特征。在这方面，黑色素瘤细胞对 ECM 成分、刚度和纤维排列高度敏感，因为它们通过细胞表面受体、分泌因子或酶直接与肿瘤微环境中的 ECM 相互作用。重要的是，鉴于 ECM 主要由肌成纤维细胞基质成纤维细胞沉积和重塑，它是促进它们与黑色素瘤细胞旁分泌相互作用的关键途径。本综述概述了黑色素瘤，并进一步描述了 ECM 特性（例如 ECM 重塑、ECM 相关蛋白和硬度）在皮肤黑色素瘤进展、肿瘤细胞可塑性和治疗耐药性中所起的关键作用。最后，鉴于 ECM 动力学在黑色素瘤中的重要性日益凸显，本文讨论了使肿瘤中 ECM 正常化的治疗策略的未来前景。
疟疾中的细胞外囊泡：蛋白质组学见解，体外和体内研究表明需要过渡到天然人类感染
摘要在全球范围内，估计在2000 - 2022年期间避免了21亿疟疾病例和1,170万疟疾死亡。明显地，尽管有效的控制测量值，但在2022年，在85个疟疾 - 流行国家中估计有2.49亿个疟疾病例，与2021年相比增加了500万例。进一步了解人类疟疾的生物学，流行病学和发病机理对于实现疟疾消除至关重要。细胞外囊泡（EV）是膜封闭的纳米颗粒，在细胞间通信中关键，并由所有细胞类型分泌。在这里，我们将回顾有关疟疾中电动汽车的目前所知，从生物发生和货物到病理生理学的分子见解。相关性，蛋白质组学货物的荟萃分析以及体外和体内人类研究之间的比较揭示了患者报道的少数研究的差异。因此，表明需要严格的方法论和过渡到人类感染以阐明其生理作用。我们最后关注诊断和疫苗开发的转化方面，并突出疟疾研究中电动汽车知识的关键差距。
来自永生的人类羊膜上皮细胞的细胞外囊泡减少脂肪性肝炎和肝细胞癌的小鼠肝纤维化
脂肪性肝炎； MASH）[2]。Mash是MASLD的更严重的形式，其特征是细胞损伤，炎症和疤痕。MASH中持续的炎症和肝损伤会导致肝硬化和肝细胞癌的发展。尽管发病率很高，而且全球健康的影响越来越大，直到最近，还没有针对MASLD/MASH的批准治疗方法。2024年3月，甲状腺激素受体β（THR-β）的部分激动剂Resmetirom被FDA批准为MASH的第一种治疗方法[3]。最近批准了用于治疗非乳糖毒物的成年人的批准，对MASLD/MASH患者的治疗可能性产生了重大影响，但药物诱导的肝毒性以及与其他药物（例如statins）的潜在相互作用的可能性[4]意味着仍然需要替代治疗。因此，患者的教育和生活方式的改变仍然被认为是防止MASLD/MASH进展的主要工具，并且迫切需要开发一种解决泥浆基础的复杂病理生理学的治疗方法。
细胞外囊泡对于基于脂质纳米颗粒的细胞内蛋白质递送系统的兴趣
与继续主导整个医药市场的化学药品相比，蛋白质疗法具有 14 更高的特异性、更高的活性和更低的毒性的优势。虽然几乎所有现有的治疗性蛋白质 15 都是针对可溶性或细胞外靶标开发的，但蛋白质进入细胞并靶向细胞内 16 区室的能力可以显著拓宽它们对大量现有靶标的效用。鉴于它们的物理、化学、17 生物不稳定性可能会引起不良影响，并且它们穿过细胞膜的能力有限，因此需要递送 18 系统来充分发挥它们的生物潜力。在这种情况下，作为天然蛋白质纳米载体，19 细胞外囊泡 (EV) 前景广阔。然而，如果不是天然存在的，将感兴趣的蛋白质 20 带入 EV 并非易事。在这篇综述中，我们将探讨将外在蛋白质装入 EV 的方法，21 并将这些天然载体与其接近的合成对应物脂质体/脂质纳米颗粒进行比较，以诱导 22 细胞内蛋白质递送。 23 24 25 关键词：外泌体 - 微囊泡 - 治疗性蛋白质 - 细胞质递送 - 脂质体 - 大分子 26 递送 - 矢量化 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50
一种基于测序的定量细胞内环境中细菌基因缺失突变体的方法
下一代测序 (NGS) 的进步大大加速了微生物学研究创新方法的发展。在本研究中，我们提出了一种新方法来量化细胞内环境中基因缺失突变体的净存活率。该方法基于标准化的 Illumina 基因组 DNA 短读测序，无需在每个缺失突变体上使用特定的选择标记。验证结果表明，该方法可以准确量化混合突变体的加标池中的突变体，与基于 CFU 测定的预期值相比没有统计学上显着差异（ p > 0.05）。此外，该方法还用于量化巨噬细胞中的 S . Gallinarum 突变体。将六个突变体和一个对照菌株混合在一个池中，并让其感染 HD11 细胞 2 小时。结果与之前的研究结果一致，为混合突变体感染在功能基因鉴定中的可行性提供了证据。值得注意的是，该方法的简单性和标准化植根于标准全基因组测序协议，使其可在各个实验室中轻松实施。
神经元细胞外囊泡的分子分析揭示了脑组织特异性信号
神经元 (nEV) 释放的细胞外囊泡 (EV) 为测量周围循环的脑生物标志物提供了机会。目前还没有研究直接比较脑组织中的分子货物与人类循环中发现的 nEV。我们比较了 microRNA 和环境化学物质的水平，因为 microRNA 是研究最多的 nEV 货物之一，具有作为生物标志物的巨大潜力，而 nEV 中的环境化学负荷研究不足，可以揭示大脑中的化学物质水平。为此，我们利用匹配的脑组织和血清组，并分离血清总 EV 和血清 nEV。我们还生成并比较了不同匹配血清、血清总 EV 和血清 nEV 中的代谢组学谱，因为 nEV 中的代谢物货物也研究不足，但可以提供潜在的生物标志物。高表达的脑组织 miRNA 与 nEV 的相关性比血清或总 EV 更强。我们在 nEV 中检测到了几种环境化学污染物类别。 nEV 中的化学污染物浓度与脑组织水平的相关性比脑组织与血清或总 EV 之间的相关性更强。我们还在 nEV 中检测到了几种内源性代谢物。与血清和总 EV 相比，具有已知信号传导作用的代谢物有所丰富，例如胆汁酸、油酸、磷脂酰丝氨酸和类异戊二烯。我们提供的证据表明 nEV 货物与脑组织内容密切相关，进一步支持了它们作为脑液体活检的实用性。
酶替代疗法：当前的挑战和通过细胞外囊泡输送药物的前景
组织靶向：为了对大多数疾病状况提供有效治疗，到达中枢神经系统 (CNS) 是 ERT 的主要挑战之一。事实上，静脉输注的重组酶无法穿过血脑屏障 (BBB) 进入 CNS [13] 。用于 ERT 的重组酶等大极性分子很难穿过 BBB [14] ，而通过与针对脑内皮受体（例如胰岛素或转铁蛋白受体）的单克隆抗体融合而显示出增加脑内皮细胞转胞吞作用的酶目前正在进行 MPS 的临床研究 [15] 。ERT 仅被临床批准用于治疗极少数疾病 [表 1]。对于临床批准的 ERT，主要靶向是外周部位。一旦进入循环，施用的酶的半衰期很短。施用的重组酶大部分分布到内脏器官 [5,6] 。