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偏头痛治疗：可注射降钙素基因相关肽（CGRP）拮抗剂
健康计划认为使用降钙素基因相关肽拮抗剂（CGRP）和肉毒杆菌毒素的伴随疗法是实验性和研究性的，尽管这些组合的安全性和功效已建立。如果成员有积极的肉毒杆菌毒素授权并要求进行双重治疗，则将对所有随后的CGRP请求进行审查和评估，以确保与组合治疗的医疗必要性有关。
SGLT2抑制剂，DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂在有或没有慢性肾脏疾病的美国退伍军人中的安全性：基于人群的研究
在这项研究之前的证据时，临床试验表明，SGLT2抑制剂（SGLT2I）与安慰剂降低了估计的肾小球效果率（EGFR）下降（EGFR）下降，终末期肾脏疾病（ESKD）以及肾脏和心血管相关的死亡率（CKD）的患者（ckd）对官方疾病的危害（ckd）的影响（ckd）尚不关心。我们试图在患有和没有CKD的患者中检查SGLT2I与其他较新的抗血糖药物（DPP-4抑制剂[DPP4I]，GLP1激动剂[GLP1A]）的现实安全性。We searched PubMed and Google Scholar for studies examining newer anti-glycemic pharmacotherapies in patients with and without CKD which were published before June 2023 using the following search terms: ( “ sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors ” OR “ glucagon-like peptide-1 receptor agonists ” OR “ dipeptidyl peptidase 4 inhibitors ” ) AND ( “ CKD ” OR “ kidney 疾病 ” ）。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠...
心力衰竭和认知障碍是由于全球人口老龄化而需要解决的公共卫生问题。经常共存的条件与促进年龄和多种多发病密切相关。流行病学证据表明，在患病率，年龄分布和死亡率方面，心血管疾病和神经退行性过程具有相似的方面。2型糖尿病越来越多地代表了与心脏代谢病理相关的危险因素，而且与神经系统疾病相关。2型糖尿病的病理生理特征及其代谢并发症（高血糖，高胰岛素血症和胰岛素抵抗）在心力衰竭和认知功能障碍的发展和发展中起着至关重要的作用。这种联系已经开放了一种潜在的新策略，在这种策略中，新型的抗糖尿病药物（例如胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂和硫化葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，能够减少心血管疾病的总体损害，并降低了其他保护性效应，因此能够降低其他保护性损害。GLP-1R激动剂和SGLT2抑制剂的多效性作用已得到广泛研究。他们通过减少炎症，氧化应激，离子
用于癌症免疫治疗的下一代 CD40 激动剂
摘要简介：需要新的治疗方法来提高反应率并扩大免疫疗法提供临床益处的癌症适应症数量。CD40 靶向疗法通过促进肿瘤特异性 T 细胞的启动和恢复抑制性肿瘤微环境，为满足这一需求提供了机会。新兴临床证据证明了 CD40 抗体免疫疗法与标准化疗相结合的益处，这也支持了这一点。涵盖的领域：本综述重点关注即将到来的下一代 CD40 激动剂浪潮，旨在使用单特异性抗体以外的新方法和形式来提高疗效和安全性。此外，还回顾了目前对不同表达 CD40 的免疫细胞群在肿瘤微环境中的作用的理解。专家意见：除了针对 CD40 的单特异性抗体之外，免疫肿瘤学中还有多种有前途的下一代方法。提高疗效是这一发展的最重要驱动力，而最大限度地发挥 CD40 重塑肿瘤微环境和增强抗肿瘤 T 细胞反应的能力的方法为癌症患者提供了巨大的机会。增强对不同 CD40 表达免疫细胞在肿瘤微环境中的作用的了解可能有助于更有效地临床开发这些化合物。
与2型糖尿病中的糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿与钠 - 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂：来自全球联邦数据库
摘要目标/假设钠 - 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2IS）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP1-RA）在糖尿病性视网膜病变和糖尿病性糖尿病的发展中已在最近的一些研究中描述了糖尿病性黄斑疗法的发展。我们旨在回顾SGLT2I和GLP1-RA治疗对2型糖尿病患者糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的风险。方法，这是对大约200万人使用全球联邦健康研究网络（Trinetx，美国剑桥，美国）的97个医疗机构中接受谋杀率的2型糖尿病患者的回顾性队列分析。将两个干预队列（SGLT2I +胰岛素，n = 176,409; GLP1-RA +胰岛素，n = 207,034）与对照组（无SGLT2I/GLP1-RA，n = 1,922,312）进行了比较。Kaplan-临时生存分析，并报告了每个结果的估计HRS。倾向评分与年龄，性别，缺血性心脏病，高血压，微血管并发症，慢性肾脏病，HBA 1C，BMI和使用吡格列酮，脂质修饰剂，抗脂肪剂，抗脂蛋白，抗抑制剂II抑制剂抑制剂和MET-MET-MET-MET-MET-MET-METMUNTINS。还进行了比较两种干预队列的亚分析。Results SGLT2i with insulin was associated with a reduced HR (95% CI) for diabetic macular oedema compared with the control cohort (0.835; 0.780, 0.893), while GLP1-ra with insulin demonstrated a lack of signal with no statistical signifi- cance to the HR (1.013; 0.960, 1.069).sglt2i和胰岛素的 SGLT2I与患糖尿病性视网膜病的风险临床显着增加（1.076; 1.027，1.127），而胰岛素增加的GLP1-RA会增加糖尿病性视网膜病变风险（1.308; 1.261，1.357）。 与胰岛素的SGLT2I相比，胰岛素的GLP1-RA与糖尿病性视网膜病（1.205; 1.153，1.259）和糖尿病黄斑水肿（1.130; 1.056; 1.056，1.208）的较高风险有关。 结论/解释我们的研究表明，SGLT2I和胰岛素的组合与较低的糖尿病黄斑水肿风险有关。 但是，使用GLP1-RA的使用与接受胰岛素的2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病风险增加有关。 比较分析显示，在糖尿病黄斑水肿和糖尿病性视网膜病的发展中，SGLT2I和胰岛素的结果有利。 需要使用专用视网膜成像的 RCT来确定与这些疗法的因果关系。SGLT2I与患糖尿病性视网膜病的风险临床显着增加（1.076; 1.027，1.127），而胰岛素增加的GLP1-RA会增加糖尿病性视网膜病变风险（1.308; 1.261，1.357）。与胰岛素的SGLT2I相比，胰岛素的GLP1-RA与糖尿病性视网膜病（1.205; 1.153，1.259）和糖尿病黄斑水肿（1.130; 1.056; 1.056，1.208）的较高风险有关。结论/解释我们的研究表明，SGLT2I和胰岛素的组合与较低的糖尿病黄斑水肿风险有关。但是，使用GLP1-RA的使用与接受胰岛素的2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病风险增加有关。比较分析显示，在糖尿病黄斑水肿和糖尿病性视网膜病的发展中，SGLT2I和胰岛素的结果有利。RCT来确定与这些疗法的因果关系。
PD1/PD-L1 拮抗剂对骨重建的有利影响：一项探索性前瞻性临床研究和体外验证
摘要 背景 癌症患者的骨骼发病率对生活质量有重大影响，在改善结果的同时保持骨骼健康是现代抗肿瘤治疗策略的重要目标。尽管免疫检查点抑制剂 (ICI) 在疾病早期阶段被广泛使用，但其对骨骼的影响仍不甚明了。在此，我们通过纵向评估癌症患者的骨转换标志物并在新型生物工程 3D 骨重建模型中进行验证，全面研究了 ICI 对骨骼健康的影响。方法进行了一项探索性纵向研究，在晚期癌症患者中，每次应用 ICI（程序性细胞死亡 1 (PD1) 抑制剂或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂）前 6 个月或直到病情进展之前，评估骨吸收（C 端肽，CTX）和骨形成（I 型原胶原 N 端前肽，PINP 和骨钙素，OCN）的血清标志物。为了验证体内结果，我们评估了 ICI 治疗后破骨细胞 (OC) 和成骨细胞 (OB) 的分化。此外，通过免疫组织化学、共聚焦显微镜和动态 3D 骨模型中的蛋白质组学分析评估它们对骨重建的影响。结果在治疗的第一个月，CTX 水平急剧下降但时间短暂。相反，我们观察到 4 个月治疗后血清 PINP 和 OCN 水平延迟增加。在体外，ICI 通过抑制 STAT3/NFATc1 信号传导（但不抑制 JNK、ERK 和 AKT）来损害破骨细胞前体的成熟，同时对成骨没有任何直接影响。然而，使用我们的生物工程 3D 骨模型，该模型能够同时分化 OB 和 OC 前体细胞，我们证实了暴露于 ICI 时 OC/OB 活性的解偶联，这是通过展示 OC 成熟受损以及 OB 分化增加来实现的。结论我们的研究表明，抑制 PD1/PD-L1 信号轴会干扰骨转换，并可能通过间接促进成骨对骨骼发挥保护作用。
将类似Toll样受体激动剂与免疫检查点阻断相结合会影响抗肿瘤疫苗功效
抽象背景T细胞检查点受体在激活T细胞时会表达，并且这些受体的表达或信号的调节可以改变T细胞的功能及其抗肿瘤功效。我们以前发现，用同源抗原激活的T细胞在PD-1的表达中增加了，并且在存在多个Toll-lik-Hodyor（TLR）激动剂的情况下会减弱这一点，尤其是TLR3 Plus TLR9。在当前报告中，我们试图研究将TLR激动剂与免疫检查点封锁相结合是否可以进一步增加鼠类肿瘤模型中疫苗介导的T细胞抗肿瘤免疫。方法TLR激动剂（TLR3 Plus TLR9）和免疫检查点抑制剂（靶向PD-1，CTLA-4，LAG-3，TIM-3或VISTA的抗体）与疫苗或疫苗激活的CD8+T细胞一起递送，并与e.g7-ova或myc-cap-cap tumor-tmore-tmore-ciace一起递送。肿瘤的生长，然后通过流式细胞仪收集和分析。结果与TLR激动剂和αCTLA-4共同施用的siinfekl肽疫苗的含有siinfekl肽疫苗的免疫相比，与单独使用TLR激动剂或单独使用αCTLA-4免疫相比，抗肿瘤功效更大。相反，当疫苗和TLR激动剂与αPd-1。TLR激动剂抑制了调节性T细胞（TREG）的PD-1表达，并激活了该人群。含有肿瘤小鼠中Treg的耗尽，即使在存在αPD-1的情况下，这种联合疗法也会引起这种联合疗法的抗肿瘤功效。将疫苗接种与TLR激动剂和αCTLA-4或αLAG-3结合使用，与与αIM-3或αVista的组合相比，抗肿瘤具有更大的抗肿瘤。结论TLR激动剂和αCTLA-4或αLAG-3的组合可以进一步提高癌症疫苗的疗效，当将αPD-1与TLR3和TLR9和TLR9激动剂组合时，由于Tregs激活Tregs，未观察到使用αPD-1的效果。这些数据表明，TLR激动剂和免疫检查点阻滞的最佳组合可能会提高人类抗癌疫苗的疗效。
食欲素受体拮抗剂作为新治疗靶点，突破失眠症现行药物治疗的局限性
失眠症是一种常见病，被认为是多种身心疾病的危险因素，会导致生活质量下降和医疗费用增加。尽管认知行为疗法 (CBT) 通常被推荐作为主要干预措施，但由于资源有限，其普及度受到限制，这促使药物干预作为临床的主要治疗方法。本研究回顾了当前失眠症药物治疗的益处和风险，特别提到了食欲素系统作为治疗的新靶点。GABA 能机制增强剂（苯二氮卓类 (BZD) 和“Z 类药物”）的处方已显示出在短期失眠治疗中（少于 4 周）的疗效，然而，人们对其长期有效性、不良耐受性和安全性（包括潜在的依赖性）提出了担忧。具有抗组胺特性的药物，包括某些抗抑郁药和抗精神病药，表现出短期疗效，但有记录显示耐受性有限，尤其是在老年人中。褪黑激素有各种配方，使用缺乏全面的长期数据。双食欲素受体拮抗剂 (DORA)，如 daridorexant、lemborexant 和 suvorexant，代表了一种治疗失眠的新方法，它抑制觉醒而不是增强镇静。作为欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于治疗失眠的唯一 DORA，
综述多巴胺 D2 受体拮抗剂以外的精神分裂症新治疗靶点和药物
摘要：精神分裂症是一种病理机制复杂、受多基因影响的疾病，其发病机制研究以多巴胺假说为主，其他假说包括5-羟色胺假说、谷氨酸假说、免疫炎症假说、基因表达异常假说、神经发育异常假说等。第一代抗精神病药物是基于多巴胺受体拮抗剂发展起来的，通过阻断脑内多巴胺D2受体发挥抗精神病作用，第二代抗精神病药物通过双重阻断5-羟色胺和多巴胺受体起作用。从第三代抗精神病药物开始，抗精神病性精神分裂症的治疗靶点不再仅限于D2受体阻断，还探索D2受体部分激动以及D3、5-HT1A、5-HT7、mGlu2/3受体等新靶点的抗精神病作用。第二代和第三代抗精神病药物相对于第一代抗精神病药物的主要优势在于副作用的减少和阴性症状的改善，而且尽管第三代抗精神病药物并不直接阻断D2受体，但对多巴胺递质系统的调制仍然是其抗精神病过程的重要组成部分。根据最近的研究，包括5-羟色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱受体和去甲肾上腺素在内的几种受体在精神分裂症的发展中发挥作用。因此，开发新型抗精神病药物的重点转向了这些受体的激动或抑制。具体而言，开发NMDARs激动剂、GABA受体激动剂、mGlu受体调节剂、胆碱能受体调节剂、5-HT2C受体激动剂和α-2受体调节剂成为主要方向。动物实验已证实这些药物的抗精神病作用，但其药代动力学和临床适用性仍需进一步探索。研究抗精神病药物在多巴胺D2受体以外的替代靶点，扩大了精神分裂症的潜在治疗选择，为解决难治性精神分裂症的挑战提供了重要途径。本文旨在全面概述精神分裂症治疗靶点和药物的研究，为该领域的治疗和进一步研究提供有价值的见解。关键词：精神分裂症，靶点，神经递质，抗精神病药物
胃癌肿瘤微环境的主角
对癌细胞与其环境相互作用的深入了解阐明了肿瘤微环境在肿瘤进展和化学抗性中的关键作用。癌症相关成纤维细胞是肿瘤微环境的主角，促进癌细胞的转移、干细胞和化学抗性，并减弱抗癌免疫反应。胃癌是临床上最具侵袭性的癌症之一，对抗癌疗法具有耐药性。越来越多的证据表明，癌症相关成纤维细胞是胃癌肿瘤免疫微环境不良和预后不良的最主要风险因素。因此，针对癌症相关成纤维细胞可能是克服对传统化疗药物、分子靶向药物和免疫疗法的耐药性、提高胃癌生存率的关键。然而，癌症相关成纤维细胞的异质性可能会使癌症相关成纤维细胞靶向方法的开发复杂化。尽管单细胞测序研究开始剖析癌症相关成纤维细胞的异质性，但研究界仍应回答这些问题：“是什么使得癌症相关成纤维细胞具有致瘤性？”；“不同癌症相关成纤维细胞亚群的细胞内信号传导和分泌组有何不同？”；以及“哪些癌症相关成纤维细胞亚型在特定癌症类型中占主导地位？”。揭开这些问题的面纱可以为发现有效的癌症相关成纤维细胞靶向策略铺平道路。在这里，我们回顾了这些问题的现有知识和观点，重点关注 CAF 如何诱导胃癌的侵袭性和治疗抵抗性。我们还回顾了通过抑制癌症中的 CAF 诱导剂和 CAF 标志物来阻止癌症相关成纤维细胞发展和激活的潜在治疗方法。