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聚谷氨酰胺脊髓小脑共济失调的基因治疗
摘要：多聚谷氨酰胺脊髓小脑共济失调 (SCA) 是由单个基因编码区胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤重复扩增引起的六种常染色体显性共济失调的异质性群体。目前，这些疾病尚无治愈或减缓疾病的治疗方法，但它们的单基因遗传为基因治疗策略的发展提供了理论依据。事实上，RNA 干扰策略已在 SCA1、SCA3、SCA6 和 SCA7 的细胞和/或动物模型中显示出有希望的发现。此外，反义寡核苷酸疗法已在 SCA1、SCA2、SCA3 和 SCA7 模型中提供了令人鼓舞的概念证明，但它们尚未进入临床试验。相反，基因编辑策略，例如成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR/Cas9)，已被引入
遗传性神经肌肉疾病的基因靶向治疗
Nusinersen 是一种反义寡核苷酸 (ASO)，可结合 SMN2 前信使核糖核酸 (RNA)，8 通过增加外显子 7 的包含来稳定转录，从而增加功能性 SMN 蛋白质的产生。Nusinersen 以 2 个月内 4 次负荷剂量鞘内给药，随后在患者一生中每 4 个月维持一次剂量。罕见的副作用包括血小板减少、凝血异常和肾毒性，每次给药时都会监测所有这些副作用。8 如果发生严重的脊柱侧弯，尤其是既往脊柱融合，那么在以后的生活中接受治疗的较轻 SMA 患者鞘内入路可能会很困难。随着时间的推移，腰椎穿刺相关并发症以及需要镇静的患者反复接触镇静剂会影响耐受性。
irp240424-a.pdf
基本业务=药物不包括Ronapreve和诊断，不包括与COVID相关的产品； 1排他性影响的损失包括对阿瓦斯汀，赫赛汀，马布瑟拉/丽塔伦，埃斯布里特，卢森蒂斯和actemra的全球损失； CER的增长数量和速率（持续汇率）； HR+=激素受体阳性； PIK3CA -MUT =磷酸肌醇3-激酶突变体； BC =乳腺癌； NSCLC =非小细胞肺癌； DLBCL =弥漫性大B细胞淋巴瘤； MDS =骨髓增生综合征； ln =狼疮肾炎； DMD = Duchenne肌肉营养不良； PD =帕金森氏病； BDD =突破设备名称； AD =阿尔茨海默氏病； SMA =脊柱肌肉萎缩； ASO =反义寡核苷酸； GA =地理萎缩； DME =糖尿病性黄斑水肿； CGM =连续葡萄糖监测； ISE =离子选择性电极
肿瘤发生、转移、免疫之间的关系...
经过近四十年的试验，治疗骨肉瘤 (OS) 转移一直没有显著的疗效。这促使我们利用其四个双向突变阶段阐明骨肉瘤疗法。简要介绍了历史发展和临床进展，以刷新骨肉瘤治疗的现状。然而，转移的主要问题仍未解决，占肺转移死亡的 90%。因此，这个转移问题与长期免疫治疗肿瘤后引起的免疫逃逸和化学耐药有关。因此，讨论突变阶段的关系周期是合理的，包括肿瘤发生、转移、免疫逃逸和化学耐药。尽管已经开发了许多组合和靶向疗法来强化这些突变治疗，但具有更高治愈率的成功临床转化仍然很少。通过这篇综述，深入了解了四个骨肉瘤突变阶段与其各自疗法之间的双向关系。在此，我们总结了治疗肿瘤发生的药物，包括胶原β（1-O）半乳糖基转移酶2抑制剂、转化因子2β、具有GTPase结构域1的ArfGAP、miR-148a和miR-21-5p胞外囊泡和长链非编码RNA白血病抑制因子受体反义RNA1。接下来治疗转移的药物是AXL受体酪氨酸激酶、miR-135a-5p、信使RNA B细胞淋巴瘤-6、转化生长因子β1、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白-3、细胞因子信号传导抑制因子-5、癌症易感性15、Krüppel样因子3反义RNA 1、程序性细胞死亡4、自噬相关基因5和Rab22a-NeoF1。其次治疗免疫逃逸的药物有N-cadherin、泛素特异性肽酶12抑制剂、潜伏期相关肽域抑制剂、抗Wnt2 mAb、抗αvβ8整合素、己糖激酶-2介导的i-κ-b-alpha、吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与NO、TGF-βRII与抗IgG1。最后治疗化疗耐药的药物有二氢叶酸还原酶、叶酰多聚-γ-谷氨酸合成酶、热休克蛋白-90AA1、XCT-790、安罗替尼酪氨酸激酶抑制剂、胰岛素样生长因子1。希望本文能为科学家和临床医生提供参考和指导。
开发量身定制的剪接开关寡核苷酸...
调节反义寡核苷酸（ASOS）为罕见的神经系统疾病提供治疗选择，包括患者特异性，个性化的ASOS，其中包括非常罕见的突变。受到米拉森（Milasen）的发展，1突变1药物（1m1m）和荷兰RNA治疗中心（DCRT）的启发，旨在发展特异性患者ASO，并分别治疗欧洲和荷兰的合格患者。将在指定的患者环境下提供治疗。我们的举措受益于欧洲药品局（EMA）在临床前校对研究，安全研究，复合和衡量治疗患者的福利和安全性方面的监管建议。我们在这里概述了这些相互作用中最重要的考虑因素，以及我们如何在欧洲境内制定和治疗合格患者的计划中实施此建议。
模板依赖性 DNA 连接合成...
DNA 化学修饰是改善寡核苷酸特性的常用策略，尤其适用于治疗和纳米技术。现有的合成方法主要依赖于亚磷酰胺化学或核苷三磷酸的聚合，但在规模、可扩展性和可持续性方面受到限制。在此，我们报告了一种使用模板依赖性短片段 DNA 连接的从头合成修饰寡核苷酸的可靠替代方法。我们的方法基于化学修饰的短单磷酸盐作为 T3 DNA 连接酶底物的快速和可扩展性。该方法表现出对化学修饰的高耐受性、灵活性和整体效率，从而最终可以获得各种不同长度（20 → 120 个核苷酸）的修饰寡核苷酸。我们已将该方法应用于临床相关的反义药物和各种修饰的超聚体的合成。此外，设计的化学酶方法在治疗和生物技术领域具有巨大的应用潜力。
治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的肝脏靶向药物
缩写：ASO，反义寡核苷酸；ATTR(v)，(遗传性)转甲状腺素蛋白淀粉样变性；CM，心肌病；CRISPR，基因编辑技术（靶向基因敲除）；D/C，停产；GalNAc，三天线N-乙酰半乳糖胺；IV，静脉内；LNP，脂质纳米颗粒；PN，多发性神经病；SC，皮下；siRNA，小干扰RNA（核糖核酸）；Q3M，每3个月一次；Q3W，每3周一次；Q4W，每4周一次；QW，每周一次。a ASO导致RNase-H1介导的mRNA降解，siRNA导致Ago2介导的mRNA降解，CRISPR-Cas9导致DNA基因编辑。 b 截至 2022 年 5 月。c Eplontersen 也称为 ION-682884、IONIS-TTR-LRx 和 AKCEA-TTR-LRx。d 体重 <100 公斤患者的剂量；体重 ≥ 100 公斤患者的剂量为 30 毫克；e Vutrisiran 也称为 ALN-TTRsc02。f 正在进行剂量递增试验。
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究 IM-T9P1-ASO 在肿瘤中的药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1-ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。