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临床试验中的反义寡核苷酸疗法用于治疗遗传性视网膜dis
摘要：Duchenne肌肉营养不良（DMD）是当前无法治愈的X连锁神经肌肉疾病，其特征是进行性肌肉浪费和早亡，通常是由于心脏衰竭而导致的。肌营养不良蛋白基因中引起DMD的突变是高度多样的，这意味着，可以普遍适用的治疗所有患者的疗法的发展非常具有挑战性。DMD的领先治疗策略是反义寡核苷酸介导的剪接调节，从而将一个或多个特定的外显子排除在成熟的肌营养不良蛋白mRNA之外，以纠正翻译阅读框。的确，三个外显子跳过寡核苷酸已获得FDA批准用于DMD患者。第二代外显子跳过药物（即肽 - 抗乙二理I寡核苷酸共轭物）表现出增强的效力，并且在心脏中诱导肌营养不良蛋白的恢复。同样，针对各种外显子的多种其他反义寡核苷酸药物正在临床发育中，以治疗更大比例的DMD患者突变。在基因组工程领域的相对最新进展（具体而言，CRISPR/CAS系统的发展）为DMD的RNA指导遗传校正提供了多种有希望的治疗方法或基础编辑技术。肾脏毒性，病毒载体免疫原性和脱靶基因编辑）以及高成本的治疗成本。对剪接调制和基因编辑方法的临床翻译的潜在局限性，包括药物输送，均匀肌营养不良蛋白表达在校正的肌纤维中的重要性，安全问题（例如
b“ Quralis正在应用精确药物来推进新型的治疗管道，以治疗肌萎缩性侧面硬化症AL，额颞痴呆ftd和其他神经退行性疾病。针对大多数患者的ALS的小分子计划，以及世界一流的领导者，药物开发人员和患者的拥护者，我们成长中的团队是神经退行性研究和开发的领先地位。神经退行性疾病生物学，干细胞和反义寡核苷酸ASO技术，生物标志物和小分子设计。我们对我们的患者社区，科学，同事和我们自己诚实和同情，分享了共同的热情，以紧急发现ALS和FTD的新药物。我们代表了各种各样的背景和价值协作。我们认为，可以通过精确来治疗神经退行性疾病的成功 - 瞄准合适的患者，确定正确的疾病机制，并精心发展疾病调整，临床上有意义的疗法
b“ Quralis正在应用精确医学来推进新型的治疗管道，用于治疗肌萎缩性侧面硬化症ALS，额颞痴呆ftd和其他神经退行性疾病。我们的干细胞技术可以测试各种疗法的功效，并为诊所提供过渡桥，从而实现目标验证，发现和分子选择。我们正在推进三个反义和小分子计划，以解决大多数患者的ALS的子形式。与世界一流的思想领导者，药物开发人员和患者倡导者一起，我们的成长团队处于神经退行性研究和开发的领先地位。我们很荣幸能在新英格兰的创业生态系统中赢得了凶猛的15和新英格兰风险投资协会的最佳新兴生命科学公司Nevy奖。我们是神经退行性疾病生物学，干细胞和反义寡核苷酸ASO技术，生物标志物和小分子设计的先驱。我们对我们的患者社区，科学，同事和我们自己诚实和同情，分享了一种共同的热情，以紧急发现ALS和FTD的新药物。我们代表了各种背景和价值协作。我们认为，可以通过精确靶向正确的患者，确定正确的疾病机制，并精心开发疾病改良的临床有意义的疗法来改善患者生活，从而实现治疗神经退行性疾病的成功。QULARIS的立场摘要正在寻求一位积极进取的副科学家来领导和管理我们的复合管理系统。该职位将与团队成员紧密合作，以学习到适当的跟踪和组织决策实验中使用的化合物。主要职责”
PEAR：一种灵活的荧光报告基因，用于识别和富集成功进行先导编辑的细胞
(a) Prime Editor 活性报告基因 (PEAR) 的示意图。PEAR 的机制基于与 BEAR 相同的概念，并且包含相同的非活性剪接位点，如图 (a) 所示。PE 可以将“G-AC - AAGT”序列恢复为规范的“G-GT-AAGT”剪接位点。与 BEAR 不同的是，这里的 Prime 编辑发生在 DNA 的反义链上，因此，这种方法使我们能够将间隔序列定位在内含子内。这里，整个间隔的长度是可以自由调整的（显示为“N”-s）。剪接位点的改变的碱基显示为红色，编辑的碱基显示为蓝色。PAM 序列为深绿色，nCas9 为蓝色，融合的逆转录酶为橙色。
夏季研究计划2025 - 项目
描述：乳腺癌是世界第二常见的癌症类型，强调了对乳腺癌的了解以及新型诊断和治疗策略的发展的需求。虽然只有2％的人类基因组编码蛋白质，但几乎93％的整个基因组可以主动转录，这表明各种非编码RNA在调节各种生理和病理过程中的作用。在当前的研究中，我们旨在使用反义寡核苷酸（ASO）使用CRISPR-CAS9基因组编辑技术和功能验证，以了解LNCRNA在乳腺癌中的作用及其作为疾病生物标志物和治疗靶标的潜在利用。该项目将涉及多种技术，包括生物信息学，下一代测序，细胞和分子生物学技术。
miR-99b-5p在小胶质细胞中对ZBP1的调节控制小鼠精神分裂症症状的发展
当前的精神分裂症治疗方法主要集中在基因组的蛋白质编码部分上。在这种情况下，microRNA的角色受到了更少的关注。在本研究中，我们分析了精神分裂症患者的血液和尸体后大脑中的微肿瘤组，表明在前额叶皮层和患者血液中miR-99b-5p的表达都被下调。降低小鼠中的miR-99b-5p量会导致精神分裂症样表型和与小胶质细胞突触修剪有关的炎症过程。小胶质miR-99b-5p填充的闪光反应需要Z-DNA结合蛋白1（ZBP1），我们将其识别为一种新型的miR-99b-5p靶标。反义寡核苷酸针对ZBP1改善miR-99b-5p抑制作用的病理作用。我们的发现表明，小胶质细胞中新型的miR-99b-5p-ZBP1途径可能有助于精神分裂症的发病机理。
（有针对性地增强核基因输出）
Stoke 的最初重点是单倍体不足。基于对 RNA 科学的深入了解，Stoke 正在使用其 TANGO 方法制造称为反义寡核苷酸 (ASO) 的药物，这些药物可与前 mRNA 结合以上调或刺激蛋白质产生。这些 ASO 附着在过早终止密码子所在的区域，并阻止它们被包含在 mRNA 中。如果没有这个信号告诉细胞限制蛋白质产生，mRNA 将继续产生比它本来会产生的更多的蛋白质。虽然 ASO 同时与基因的健康副本和突变副本结合，但 ASO 不会导致突变副本产生任何生产性输出。健康副本会同时完成两者的工作，产生所需蛋白质量的 100%。
寡核苷酸疗法的非临床安全性评估
本指南包括针对合成或天然衍生的单链或双链 ONT 的建议，这些 ONT 具有天然或经过修饰的主链或核苷结构，可增加或减少蛋白质的表达和/或功能。所包括的寡核苷酸的例子有反义寡核苷酸、小干扰 RNA、microRNA、转移 RNA、诱饵和适体。免疫刺激性寡核苷酸（例如，通过 Toll 样受体起作用的 CpG 基序）和 CBER 监管产品（例如，DNA/RNA 疫苗、病毒递送的 ONT、信使 RNA 和用于基因编辑的 RNA）不包括在内。如果寡核苷酸本身属于本指南的范围，则包括与其他类型分子（例如，糖类、脂质、肽、抗体）结合的寡核苷酸。
改善了组织均质化和基于SPE的样品...
有效提取药物分析物是药物代谢和药代动力学（DMPK）研究的关键方面。这长期用于小分子，仍然适用于寡核苷酸的生物分析。寡核苷酸药物及其代谢产物必须在生物流体和组织样品中进行定量。最新的寡核苷酸药物都经过广泛修饰和共轭。这些修改后的残基和共轭部分会使提取恢复和可重复性复杂化。在这项工作中，我们报告了有关如何实现改进提取的几个关键见解。使用弱阴离子交换（WAX）基于微板的固相萃取（SPE）设备来研究溶剂辅助蛋白酶K样品预处理的方案。直接注射LC-MS定量已证明了所有三种反义寡核苷酸（ASOS）的定量。