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cancers-15-01023.pdf - VU 研究资料库
1 印度古吉拉特邦艾哈迈达巴德 380009，LM 药学院药剂学与制药技术系 2 印度安得拉邦贡土尔 Vaddeswaram 522302，Koneru Lakshmaiah 教育基金会药学系 3 印度古吉拉特邦艾哈迈达巴德 380009，LM 药学院药学系 4 印度阿萨姆邦迪布鲁加尔大学科学与工程学院药学系 586004，迪布鲁加尔 50004 5 澳大利亚维多利亚大学健康与运动研究所 6 四川大学华西医院系统遗传学研究所、疾病相关分子网络前沿科学中心 7 四川大学法学院药学院144411，旁遮普，印度 8 LM 药学院药理学系，艾哈迈达巴德 380009，古吉拉特邦，印度 9 贝尔法斯特女王大学药学院，97 Lisburn Road，贝尔法斯特 BT9 7BL，英国 10 南佛罗里达大学莫萨尼医学院伯德阿尔茨海默氏症研究所分子医学系，佛罗里达州坦帕 33613，美国 * 通讯地址：vivek.chavda@lmcp.ac.in
kinome重新编程是ESR1融合型乳腺癌的治疗机会，但在妇科癌症中
结论•在Caris队列中，在乳腺癌（263例），子宫癌（90例）和卵巢癌（87例）中检测到复发性ESR1融合。•与ERα相比，ESR1融合物是独立的，多动并且在生理上稳定的，具有更大的半寿命，并且可能足以足以具有内分泌Tx耐药性。•与没有ESR1变异的患者相比，ESR1融合阳性队列的ESR1的表达和拷贝数明显更高。这在包括乳腺癌，卵巢癌和子宫癌在内的所有适应症中都是一致的•与对照组相比，所有适应症的ESR1融合患者的预后都明显差。•ESR1融合在RET，IGF1R和FGFR3的上调观察到乳腺癌中的致癌激酶信号传导上调。•在ESR1融合病例中未观察到卵巢和子宫内膜癌的肿瘤信号传导的类似上调，这可能是由于缺乏TP53-FoxA1-轴。•靶向致癌激酶信号传导可能是ESR1融合阳性乳腺癌的一种有希望的方法。参考
癌症
1瑞士伯尔尼大学医院Inselspital的医学肿瘤学系； julian.mehl@students.unibe.ch（J.M. ）; dilara.akhoundovasanoyan@insel.ch（D.A. ）; barbara.jeker@insel.ch（b.j。） 2瑞士伯尔尼大学医院Inselspital的血液学和中央血液学实验室系； veraulrike.bacher@insel.ch（U.B. ）; Michael.daskalakis@insel.ch（M.D.） 3医学肿瘤科，HFR Fribourg-hôpitalContonal，1708 Friborg，瑞士； gaelle.rhyner@h-fr.ch 4瑞士卢塞恩（Lucerne）卢塞恩（Cantonal Hospital Lucerne）血液学系4； axel.ruefer@luks.c.ch 5，瑞士索洛斯4500号BürgerspitalSolothurn的肿瘤学和血液学系； susanne.soltermann@spital.so.ch 6瑞士Thun 3600 Thun医院肿瘤学和血液学系； Martin.soekler@spitalstsag.CH 7肿瘤学和血液学系，比尔医院中心，瑞士比尔2501； Annette.winkler@spitalzentrum-biel.ch *通信：thomas.pabst@insel.ch;电话。 ： +41-31-632-03781瑞士伯尔尼大学医院Inselspital的医学肿瘤学系； julian.mehl@students.unibe.ch（J.M.）; dilara.akhoundovasanoyan@insel.ch（D.A.）; barbara.jeker@insel.ch（b.j。）2瑞士伯尔尼大学医院Inselspital的血液学和中央血液学实验室系； veraulrike.bacher@insel.ch（U.B.）; Michael.daskalakis@insel.ch（M.D.）3医学肿瘤科，HFR Fribourg-hôpitalContonal，1708 Friborg，瑞士； gaelle.rhyner@h-fr.ch 4瑞士卢塞恩（Lucerne）卢塞恩（Cantonal Hospital Lucerne）血液学系4； axel.ruefer@luks.c.ch 5，瑞士索洛斯4500号BürgerspitalSolothurn的肿瘤学和血液学系； susanne.soltermann@spital.so.ch 6瑞士Thun 3600 Thun医院肿瘤学和血液学系； Martin.soekler@spitalstsag.CH 7肿瘤学和血液学系，比尔医院中心，瑞士比尔2501； Annette.winkler@spitalzentrum-biel.ch *通信：thomas.pabst@insel.ch;电话。： +41-31-632-0378
头颈癌高剂量放射疗法后的下颌骨骨降低：风险因素和剂量分析
高剂量放疗（RT）是对头颈（HN）癌症的治疗方法。这种类型的RT可能的晚期并发症在下颌骨中是骨降低的（ORN）：一种由暴露的辐照骨所定义的疾病，在3个月内未能愈合，而没有任何证据表明持续或经常性肿瘤的证据[1]。ORN的发作可能会导致生命的质量严重降低，因此，应进行所有预防性预防措施的所有可能的预防措施[2]。 现有文献对患者相关因素的重要性（如吸烟和合并症，例如骨质疏松症和糖尿病）在ORN的发展中的重要性不一致，这表明需要进行其他研究来提出结论性的结果[3-8]。 但是，整个研究中始终认可的决定因素是下颌骨的剂量。 尽管大多数临床指南和方案通常都驳回了50 Gy的剂量，因为有助于ORN [9]，但最新的发现表明，在30至50 Gy的中间剂量水平实际上可能会影响发展这种情况的风险[5，6]。 回顾多年来，ORN的发生率显着降低，其中较早的RT技术（例如3维（3D）保形场）报告的发生率高达20％[10]。 较新的治疗技术，例如强度调制辐射疗法（IMRT）或体积调制电弧治疗（VMAT），使得将剂量限制在所有有危险的器官（OAR）（例如下颌骨）上。 IMRT的使用显示出ORN发生率的降低，尽管文献报道的发生范围为1％至11％[3-6，11-13]。ORN的发作可能会导致生命的质量严重降低，因此，应进行所有预防性预防措施的所有可能的预防措施[2]。现有文献对患者相关因素的重要性（如吸烟和合并症，例如骨质疏松症和糖尿病）在ORN的发展中的重要性不一致，这表明需要进行其他研究来提出结论性的结果[3-8]。但是，整个研究中始终认可的决定因素是下颌骨的剂量。尽管大多数临床指南和方案通常都驳回了50 Gy的剂量，因为有助于ORN [9]，但最新的发现表明，在30至50 Gy的中间剂量水平实际上可能会影响发展这种情况的风险[5，6]。回顾多年来，ORN的发生率显着降低，其中较早的RT技术（例如3维（3D）保形场）报告的发生率高达20％[10]。较新的治疗技术，例如强度调制辐射疗法（IMRT）或体积调制电弧治疗（VMAT），使得将剂量限制在所有有危险的器官（OAR）（例如下颌骨）上。IMRT的使用显示出ORN发生率的降低，尽管文献报道的发生范围为1％至11％[3-6，11-13]。对这些不同结果的促成因素可能是由于ORN是一种晚发并发症，在这种并发症中，最后一次RT治疗和发作之间的时间可能很大。但是，ORN的发作最常发生在4个月到2年之间，但寿命仍然存在，尽管程度较小[10]。因此，患者可能在ORN发作之前已经去世，可能导致数据歪曲。
基质周围微环境通过多种分子介质的综合作用保护肺癌免受靶向治疗
间质微环境通过多种分子介质的综合作用保护肺癌免受靶向治疗的伤害 Bina Desai 1,2 、Tatiana Miti 3 、Sandhya Prabhakaran 3 、Daria Miroshnychenko 1 、Menkara Henry 1 、Viktoriya Marusyk 1 、Chandler Gatenbee 3 、Marylin Bui 4 、Jacob Scott 5 、Philipp M. Altrock 6 、Eric Haura 7 、Alexander RA Anderson 3 、David Basanta 3 、Andriy Marusyk 1,8 . 1. 美国佛罗里达州坦帕市 H Lee Moffitt 癌症中心和研究所代谢和生理学系 2. 南佛罗里达大学癌症生物学博士项目，佛罗里达州坦帕市 3. 佛罗里达州坦帕市 H Lee Moffitt 癌症中心和研究所综合数学肿瘤学系。 4. 佛罗里达州坦帕市 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所病理学系。 5. 美国俄亥俄州克利夫兰克利夫兰诊所转化血液学和肿瘤学研究系 6. 德国普伦马克斯普朗克进化生物学研究所理论生物学系 7. 美国佛罗里达州坦帕市 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所胸部肿瘤学系 8. 佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学分子医学系。 摘要：针对致癌信号成瘾的靶向疗法，例如 ALK+ NSCLC 中的 ALK 抑制剂，通常可诱导强烈而持久的临床反应。然而，它们无法治愈转移性癌症，因为一些肿瘤细胞在治疗过程中仍会持续存在，最终产生耐药性。治疗敏感性不仅可以反映细胞内在机制，还可以反映基质微环境的输入。然而，肿瘤基质对体内治疗反应的贡献仍然不甚明了。为了填补这一知识空白，我们评估了基质介导的耐药性对 ALK+ NSCLC 异种移植模型中一线 ALK 抑制剂阿来替尼治疗反应的贡献。我们发现基质近端肿瘤细胞部分免受阿来替尼的细胞抑制作用。这种影响不仅在缓解期观察到，而且在复发期也观察到，表明基质介导的耐药性对持久性和耐药性都有很大贡献。基质微环境的这种治疗保护作用反映了多种机制的综合作用，包括生长因子和细胞外基质成分。因此，尽管改善了阿来替尼反应，但抑制任何一种耐药机制都不足以完全克服基质的保护作用。关注持久者的共同附带敏感性提供了卓越的治疗益处，尤其是在使用具有旁观者效应的抗体-药物偶联物来限制治疗逃逸时。这些发现表明，基质介导的耐药性可能是残留和进展疾病的主要因素，并强调了一次只关注抑制单一耐药机制的局限性。
癌症
Biom Research研究所，西班牙巴塞罗那08036； （在。）; （P.R. <.r。）; （P.G.D.F.）; （A.C.）; （mm） 研究所研究所小组（M.S.-Z. ）; （磅。） 西班牙马德里研究所5.巴塞罗那大学医学院医学系，西班牙巴塞罗那08036 6 6 BARCELONA BAIMICINE BAIMICINE SECURCETY，BARCELONA BIOM医学院，在神经退行性疾病中说，Ciberneed），ISCIIII，28029 MADRID，SPAIR ）; （是。）研究所研究所小组（M.S.-Z.）; （磅。）西班牙马德里研究所5.巴塞罗那大学医学院医学系，西班牙巴塞罗那08036 6 6 BARCELONA BAIMICINE BAIMICINE SECURCETY，BARCELONA BIOM医学院，在神经退行性疾病中说，Ciberneed），ISCIIII，28029 MADRID，SPAIR）; （是。）
DBPR728：靶向MYC驱动癌的激酶抑制剂
发明描述DBPR728是一种口服可用的新型极光激酶A抑制剂，它是根据其降低C-Myc和N-Myc癌蛋白水平的效力选择的。DBPR728有效诱导细胞凋亡并抑制几种癌细胞系的增殖。DBPR728与II期研究药物Alisertib的头对头比较表明，DBPR728在回归或抑制多种肿瘤异种移植物上具有优越性（例如小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，肝癌，胰腺癌，髓母细胞瘤）过表达C-MYC和/或N-MYC。此外，与100 MPK 5W的剂量为2周相比，每周两次或每周两次以300 MPK或200 MPK的口服给药显示相似的肿瘤退化效力。dbpr728还显示了与依维洛里木斯（MTOR抑制剂）的协同作用，可在回归过表达MYC的小细胞肺癌肿瘤异种移植物。在21天的周期中以300 MPK QW接收DBPR728的小鼠中没有观察到明显的血液毒性。竞争优势
在CBP突变体癌症中发现和表征具有有效抗肿瘤活性的P300选择性降解器
（a）通过A549细胞中的p300或CBP测量的降解的选择性。化合物1：ABSDC 50 = 3.2nm，dmax = 90％;化合物2：ABSDC 50 = 1.2nm，DMAX = 87％。（b）孵育6H后通过蛋白质印迹的剂量反应显示H1299细胞中P300的选择性。（c）全局蛋白质组学说明了H1299细胞的选择性。（d）p300的降解取决于UPS系统，这是通过对Neddylation抑制剂（MLN-4924，1μM），Creblon（CC-220，1μM）或蛋白酶体（MG-132，1μm）进行预处理所证明的。（E）通过Hibit测定法测量的p300降解的动力学。
公正的体外和体内药物锚筛网鉴定了MTAP-DEL中MTA合件PRMT5抑制剂的抗性和敏化机制
母亲反对脱皮性同源物4（SMAD4）是介导TGF-β信号转导的Smad转录因子家族的成员。SMAD4功能突变或缺失的丧失在约30％的胰腺导管腺癌（PDAC）和大肠癌腺癌和食管腺癌患者的15％，并且与预后不良有关。在过去的二十年中，其肿瘤抑制作用的作用已被阐明，SMAD4的损失足以促进多种GEM模型中的肿瘤发生。为了识别SMAD4缺陷癌的新型治疗脆弱性，在SMAD4等源性PDAC模型中采用了CRISPR辍学方法。我们将stearoyl-COA去饱和酶SCD鉴定为Smad4缺陷型环境中的合成致命靶标。scd对于从头脂质生物发生至关重要，并催化单不饱和脂肪酸的产生速率限制步骤。体外遗传学和药理学研究证实了这种合成的致命关系。此外，药物锚定的CRISPR辍学筛选和RNA表达分析表明，饱和脂肪酸对SCD抑制作用的积累驱动SMAD4缺陷细胞中的细胞毒性。用基于CRISPR的SCD敲除和特征良好的SCD抑制剂（A939572）的小鼠研究表明，SMAD4-突变异种移植模型中具有抗肿瘤功效。但是，与SCD的遗传基因敲除（KO）相比，药理学抑制剂在抑制体内肿瘤增殖方面的有效性较小。一起，这些数据将SCD识别为SMAD4突变癌中的选择性漏洞。
激活转录因子 4：人类癌症应激反应的调节剂
肿瘤细胞由于加速生长而伴随着肿瘤微环境中的代谢应激（Payne，2022）。缺氧和营养供应不足会引发代谢应激，使肿瘤细胞重新编程为适应性机制。肿瘤细胞可以启动细胞适应性，重新调整其代谢表型以应对这些代谢压力（Jin and White，2007）。针对这些细胞适应性可能为抗肿瘤策略提供潜在的方法。为了应对各种细胞和代谢压力，激活转录因子 4（ATF4）会升高并作为调节器促进细胞适应生存（Wortel et al.，2017）。在癌症中，ATF4 已被确定为应激诱导的转录因子，并发现在一系列肿瘤中频繁上调。值得注意的是，已检测到 ATF4 在一些缺氧和营养不良的肿瘤区域高表达（Ye and Koumenis，2009）。 ATF4作为转录调控因子，广泛参与肿瘤中氨基酸代谢、自噬、氧化还原稳态和内质网应激的调控（图1、2）。本文全面总结了ATF4在肿瘤中的多种作用，并探讨了以ATF4为靶点的抗肿瘤策略的临床意义（表1）。