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DNA损伤通过锥虫瘤的镶嵌变体表面糖蛋白（VSG）驱动抗原多样化。
图2。DNA双链破裂时，当同源性可用时触发镶嵌VSG形成a）沿Antat1.1转录本鉴定出的独特重组事件的直方图。Cas9 DNA断裂位点由垂直线表示。相对于VSG转录本的5'端的剪切位置为：243、369、694、894、978和1459。截面有色，以指示已确定的供体VSG。r表示与反向链结合的指南。绘制了ANTAT1.1与供体VSG之间的完美同源性的中点。如果镶嵌序列匹配> 1个潜在的供体VSG，则绘制平均重组位置。b）定量由DNA断裂引起的镶嵌重组事件。与从该区域的未经常规读数计数相比，该区域内检测到的250bp或下游中检测到的重组事件的数量被归一化，并具有最小的覆盖范围，以控制测序深度。（n = 2，两个独立的克隆）统计显着性是用带有事后Tukey HSD（** p <0.01）平均值的单向方差分析确定的。c）在ANTAT1.1内断裂后分离出的寄生虫克隆的镶嵌VSG示意图。显示的代表序列。d）在所有分离的镶嵌表达克隆中鉴定出的供体VSG插入长度的直方图。插入长度仅包括新插入的序列，不包括重组位点。e）atat1.1家族的示意图与antat1.1转录本排列。灰色序列与atat1.1的完美匹配。f）在每个重组位点，ANTAT1.1和供体VSG之间共享身份长度的直方图。g）量化Eatro1125和Lister427寄生虫的VSGNOM中VSG类型。lister427 vsgnome具有5个vsgs，可以完全复制，没有任何其他家庭成员。sl = 5'剪接领导者序列，14-mer = 3'序列在所有VSG转录本中保守
急性白血病单细胞分析在治疗策略中的贡献
几十年来，在急性骨髓细胞白血病的治疗中仅限于围绕细胞链球菌/蒽环类药物的骨骼周围的变化，出现了靶向疗法。这些疗法首先基于单克隆抗体，也依赖于各种分子异常的特定抑制剂。由于这些新疗法受到高度复发率的限制，由于白血病干细胞的内在化学疗法和免疫抵抗力，以及通过克隆进化获得这些耐药性，因此已经观察到了显着但适度的预后改善。复发也受到骨髓基质微环境和免疫效应子的pro或抗肿瘤信号之间平衡的影响。鉴于白血病固有的肿瘤异质性以及这种类型的肿瘤能够的克隆漂移，靶向治疗方案的位置应该是什么？通过单细胞分析和下一代测序的新方法精确定义了克隆异质性和进化，从而导致了个性化和时间变量的适应处理。的确，自发或在治疗选择压力下，白血病的进化是非常复杂的现象。线性进化的模型被遗忘了，因为诊断和复发时样品的单细胞分析表明，肿瘤逃避治疗是从祖先和末端克隆发生的。此外，单细胞技术还可以识别每个细胞的性质，并可以在同一样品上分析肿瘤细胞及其环境。单细胞技术对不同肿瘤亚群的轨迹的测定允许鉴定累积对化学/免疫疗法抗性因子（“泛抗克隆”）的克隆，从而可以选择最有可能消除这些细胞的组合剂。因此，可以评估白血病应力诱导其功能改变的免疫效应子（T淋巴细胞，天然杀伤细胞）的种群。最后，单细胞技术是评估可测量残留疾病的宝贵工具，因为不仅能够量化，而且还可以根据对剩余白血病细胞的免疫化学疗法的敏感性来确定最合适的治疗方法。
通过抑制 P 糖蛋白介导的药物耐受持久细胞中有毒脂质过氧化副产物的清除，有效靶向治疗乳腺癌
Therapy resistance has long been considered to occur through the selection of pre-existing clones equipped to survive and quickly regrow, or through the acquisition of mutations during chemotherapy. Here we show that following in vitro treatment by chemotherapy, epithelial breast cancer cells adopt a transient drug tolerant phenotype characterized by cell cycle arrest, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and the reversible upregulation of the multidrug resistance (MDR) efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). The drug tolerant persister (DTP) state is reversible, as cells eventually resume proliferation, giving rise to a cell population resembling the initial, drug-naïve cell lines. However, recovery after doxorubicin treatment is almost completely eliminated when DTP cells are cultured in the presence of the P-gp inhibitor Tariquidar. Mechanistically, P-gp contributes to the survival of DTP cells by removing reactive oxygen species-induced lipid peroxidation products resulting from doxorubicin exposure. In vivo, prolonged administration of Tariquidar during doxorubicin treatment holidays resulted in a significant increase of the overall survival of Brca1 − / − ;p53 − / − mammary tumor bearing mice. These results indicate that prolonged administration of a P-gp inhibitor during drug holidays would likely benefit patients without the risk of aggravated side effects related to the concomitantly adminis tered toxic chemotherapy. Effective targeting of DTPs through the inhibition of P-glycoprotein may result in a paradigm shift, changing the focus from countering drug resistance mechanisms to preventing or delaying therapy resistance.
使用通用的量子比特重传...
摘要 — 量子互联网有望成为量子网络和经典网络的结合，有望为数据交换提供信息理论安全性。经典网络已经建立了可靠的端到端传输协议，这些协议隐含地利用了经典比特的复制。然而，由于不可克隆定理，量子比特 (qubit) 无法复制。在本文中，我们利用通用量子复制机 (UQCM) 创建不完美克隆的原理，并提出了量子自动重复请求 (QARQ) 协议，该协议的灵感来自其经典等效协议。已经开发了一个模拟平台来研究 QARQ 的可行性，结果表明我们的提议非常适合对保真度要求较低的应用。
使用Universal ...
摘要 - 预计将是量子和经典网络的组合的量子互联网有望为数据交换提供信息理论安全。经典网络具有完善的协议，用于可靠的端到端传输，该协议隐含地利用了复制经典位。但是，由于无粘合定理，无法复制量子位（Qubits）。在本文中，我们利用了使用通用量子复制机（UQCM）创建不完美克隆的原则，并提出量子自动重复请求（QARQ）协议，灵感来自其经典等效。已经开发了一个模拟平台来研究QARQ的可行性，结果表明，我们的建议非常适合忠诚度需求较低的应用。
Gasdermin B过表达调节HER2
抗曲妥珠单抗（TRC1和TRC2）或Lapatinib（LRC1和LRC2）的抗性克隆显示出明显的GSDMB上调（图1E）。这些在体外会导致各种细胞模型（乳腺癌和胃癌细胞系，乳腺PDX原发性培养），以及我们在体内发表的观察结果，与PDXS和HER2乳腺癌患者[12]，确认GSDMB促进了对曲妥珠单抗的抵抗力以及Lapatinib。Since TKIs are mainly utilized in trastuzumab pretreated patients [17] (indeed HCC1954 cells are intrinsically resistant to trastuzumab [14, 28]) and there is a need to understand the molecular mechanisms that underlies the TKI derived resistance, we selected lapatinib as the suitable (second line) anti-HER2 therapy to further decipher the connection between GSDMB and drug 反抗。
为什么Pines？
大肠杆菌是水质评估中粪便污染的常规指标。与牲畜和人类活动相反，Brushtail Possums（Trichosurus vulpecula），Aotearoa/New Zealand中的侵入性有木袋，尚未被彻底研究为淡水中粪便污染的来源。研究其潜在作用Escherichia spp。分离株（n = 420）是从肠道肠道含量和粪便中回收的，并与水，土壤，沉积物和叶丁顿样品相比，以及从丹内维尔克（Dannevirke）Mākirikiri保护区收集的鸟类和其他引入的哺乳动物。分离株。大肠杆菌 - 特异性的实时PCR靶向基因，部分GND PCR产物的Sanger测序以生成GND序列类型（GST），对于101个同类产品，整个基因组测序。大肠含量。与水生环境样品相比，负鼠和动物的大肠含量的α多样性显着低于样本，例如样本类型之间共享一些GST，例如GST535（85％的样品中的85％）和GST258（71％）。40％的分离株GND型和75％的读数中的读数中有75％的读数在负鼠，其他动物和环境之间共享GST。核心基因组单核苷酸多态性（SNP）分析显示，几种动物和环境分离株之间的变化有限（<10 SNP）。我们的数据表明，在负鼠，其他野生动植物，水和更广泛的环境之间共享Escherichia Clones。这些发现支持负鼠在Aotearoa/New Zealand淡水中造成粪便污染的潜在作用。我们的研究加深了当前对野生动植物采样不足的大肠菌种群的知识。它提出了高分辨率基因组
使用深度学习技术和推理语音统计进行人工智能合成语音识别
摘要 — 技术的最新发展为我们带来了令人惊叹的音频合成模型，如 TACOTRON 和 WAVENETS。另一方面，它也带来了更大的威胁，例如语音克隆和深度伪造，这些威胁可能无法被发现。为了应对这些令人担忧的情况，迫切需要提出能够帮助区分合成语音和实际人类语音并识别这种合成来源的模型。在这里，我们提出了一个基于卷积神经网络 (CNN) 和双向循环神经网络 (BiRNN) 的模型，有助于实现上述两个目标。使用双向 RNN 和 CNN 利用 AI 合成语音中存在的时间依赖性。该模型通过将 AI 合成音频与真实人类语音进行分类，错误率为 ≃ 1.9%，并以 ≃ 97% 的准确率检测底层架构，其表现优于最先进的方法。
癌症中与心血管健康相关的生活质量
SLC16A2-G401R和基因敲除（KO）细胞系是通过转染重组Cas9蛋白和（G401 MUT）的合成GRNA或没有SSODN的HIPSC系列而产生的，从健康的供体（Bibhi001-b）中产生的HIPSC系。使用单个GRNA靶向外显子3生成了两种修饰（图1 A，表2）。SLC16A2-G401R Mu tation是通过使用SSODN模板通过同源性修复（HDR）引入的（图1 A，表2）。SSODN模板包括在AHDS患者中发现的突变：C.1201G> A，静音突变，以破坏PAM序列：C.1200C> T和4个无声突变，以破坏种子序列（C.1185C> T，C.1186C> A，C.1188C> A，C.1188C> A，C.1191C> a，C.1191c>1 a和f）。使用了相同的GRNA指南，并选择了带有框架移动的克隆，从而选择了过早的停止密码子。在两个报道的KO细胞系中（BIHI001-B-7和 - 8）
单细胞 DNA 测序揭示了移植合格多发性骨髓瘤患者中 CHIP 的进化模式
平台，具有 20 个白血病相关基因的目标面板。我们在移植时检测到 6/12 名患者 (50%) 的 CHIP 致病突变。最常发生突变的基因是 TET2 、 EZH2 、 KIT 、 DNMT3A 和 ASXL1 。在两名患者中，我们观察到同一克隆中同时发生涉及表观遗传修饰因子 (即 DNMT3A) 和/或涉及剪接机制的基因 (即 SF3B1) 和/或酪氨酸激酶受体 (即 KIT) 的突变。配对样本的纵向分析显示，随着时间的推移，突变的高适应度克隆会得到正向选择，无论它们与主要或次要亚克隆的亲和力如何。所有基因的拷贝数分析未显示干细胞区室中存在任何数值改变。此外，我们观察到 CHIP 阳性患者与未阳性患者相比，对治疗的反应往往不太理想。证实了高适应度突变随时间的亚克隆动态。