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与年龄相关的丁酸酯产生细菌的时间下降在3×TG-AD小鼠的神经病理学和记忆缺陷的发作和进展中起关键的致病作用
FDA尚未批准用于可卡因使用障碍的药物治疗，尽管研究了近四十年的研究。这项研究确定了纳曲酮 - 布雷酮组合的初始功效，安全性和耐受性，作为可卡因使用障碍的推定药物疗法。31个（31）可卡因使用障碍参与者的非治疗方法完成了一项混合设计人类实验室研究。参与者被随机分配到纳曲酮条件（即0，50 mg/day；受试者间因素），并保持在安非他酮剂量升级（即0、100、100、200、400 mg/day; tay; tay kimption系数）之前至少在实验会议之前至少四天。可卡因自我给药（在，0、40、80 mg）。主观和心血管效应。可卡因在安慰剂维持过程中产生了典型的剂量相关增加，自我管理，主观结果（例如“像药物”）和心血管指数（例如，心率，血压）。naltrexone和Bupropion，或组合组合，在任何一种过程中均未显着降低自我管理。低剂量的安非他酮（即100 mg）使可卡因对“像药物”和“刺激”的主观度量的影响钝化。与可卡因结合使用纳曲酮和安非他酮，没有观察到意外的不良反应。在一起，这些结果不支持这些安非他酮 - 纳特雷酮组合的使用来治疗可卡因使用障碍。未来的研究应确定新型药物组合是否可以减少可卡因自我管理。
靶向药物组合的开发阻断了多驱动器肿瘤发生
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rnagenesis：增强RNA序列产生和结构见解的基础模型
急性髓样白血病（AML）是一种遗传异质性恶性肿瘤，其特征是髓样前体细胞的克隆膨胀。基因组分析的进步增强了我们对AML发病机理的理解，从而鉴定了复发突变，包括TP53，FLT3，MUC4，RAS，RAS和IDH1/2。这些突变显着影响治疗反应和预后，TP53突变赋予了较差的结果和对常规疗法的抵抗力。尽管基于Venetoclax的方案出现了，但阻力机制仍然存在，因此需要发展新型的治疗策略。本研究旨在研究药物组合使用体外AML细胞系和体内斑马鱼胚胎异种移植模型的AML治疗的功效。具体来说，我们专注于两种药物组合。 Pan-RAF抑制剂LY3009120与MTOR抑制剂Sapanisertib（指定为LS）和JAK1/2抑制剂ruxolitinib结合使用ERK抑制剂Ulixertinib（指定为RU）。该研究整合了实时细胞活力测定，异种移植成像和基因组分析，以评估药物疗效并探索治疗反应与突变谱之间的相关性，尤其是TP53，FLT3和MUC4突变。与基于Venetoclax的治疗可降低AML细胞系的细胞活力相比，LS和RU这两种组合都表现出了优异的功效。LS组合显示MOLM16和SKM细胞中细胞活力的显着降低，而RU表现出可比的功效，毒性较低。在斑马鱼胚胎中，LS组合有效地抑制了异种移植的人AML细胞的增殖，这表明荧光信号降低，表明细胞死亡。RU组合还破坏了生存信号通路，显示了作为治疗策略的希望。此外，在药物反应和突变谱之间确定了与TP53，FLT3和MUC4突变之间的相关性，从而显着影响对LS和RU组合的敏感性。这些发现支持LS和RU作为当前临床方案的有效替代方案的进一步发展，对个性化AML治疗的影响。
抗癌和靶向药物的有效组合用于治疗胰腺癌
胰腺癌具有高度侵袭性和致死性。由于缺乏有效的早期检测方法，胰腺癌经常被诊断为晚期。吉西他滨已成为胰腺癌患者的标准化疗药物超过20年，但其抗肿瘤作用有限。因此，FOLFIRINOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂）以及使用吉西他滨和顺铂和卡培他滨等常规药物的联合疗法也被使用；然而，这些疗法并未导致完全缓解。因此，有必要开发新的有效的胰腺癌治疗方法。最近，一些研究报告称，吉西他滨和靶向药物的组合对胰腺癌细胞具有显著的抗肿瘤作用。由于吉西他滨诱导DNA损伤反应，与DNA损伤反应相关的蛋白质可以成为新的基于吉西他滨的联合疗法的合适额外靶点。此外，致癌突变的KRAS触发的KRAS/ RAF/MEK/ERK信号和自噬在胰腺癌中经常被激活。因此，胰腺癌的这些特征是开发有效新疗法的潜在靶点。
dtsyn：一个基于双转化器的神经网络，可预测协同药物组合
抽象的药物组合疗法在解决肿瘤异质性问题时在许多方面都优于单一治疗癌症治疗。对于湿lab实验，由于可能的药物对搜索空间，筛选新型的协同药对具有挑战性。因此，已经开发了计算方法来预测具有潜在协同功能的药物对。尽管当前模型取得了成功，但对其他数据集的概括的力量以及了解化学化学相互作用或化学样本相互作用机制的理解是缺乏研究，从而阻碍了实际应用的当前算法。在本文中，我们提出了一种基于多头注意力机制的DTSYN（药物对协同预测的双变压器模型）的深神经模型，以鉴定新的药物组合。我们设计了一种细粒状变压器，用于捕获化学下结构基因和基因 - 基因关联以及一种用于提取化学化学化学和化学细胞线相互作用的粗粒状变压器。dtsyn在曲线（ROC AUC）下达到了最高的接收器工作特征区域，为0.73，0.78。0.82和0.81在四个不同的交叉验证任务上，表现优于所有竞争方法。此外，DTSYN在五个独立数据集中实现了最佳的真实正率（TPR）。消融研究表明，两个变压器块都导致了DTSYN的性能。此外，DTSYN可以在化学物质和细胞系之间提取相互作用，这可能代表了药物作用的机制。因此，我们设想模型是通过使用化学物质和转录组数据来确定协同药物对优先级的有价值工具。
晚期实体肿瘤靶向治疗或免疫治疗联合治疗的系统评价
摘要 随着我们对癌症认识的快速进步，潜在的新型联合疗法（包括新型联合疗法）的数量不断增加。确定哪些组合合适以及适用于哪些亚群是医学研究中最困难的问题之一。我们根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA) 进行了系统评价，评价了晚期实体瘤免疫疗法或分子靶向疗法的新型联合疗法试验。我们采用改进的 Cochrane 高灵敏度搜索策略在 MEDLINE 上搜索了 2017 年 7 月 1 日至 2020 年 6 月 30 日期间在顶级医学和肿瘤学期刊上发表的临床试验。根据改编自先前发布的食品药品监督管理局指南的标准和设计联合试验的其他关键考虑因素对试验进行了评估。这包括存在有力的生物学原理、在临床试验设计中前瞻性地纳入新建立或新兴的预测性生物标志物、单一疗法的适当对照组或支持性外部数据源，以及证明具有临床意义的益处的主要终点。在已确定的 32 项试验中，有 11 项 (34%) 试验为抗程序性死亡 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA- 4) 的新型组合疗法，10 项 (31%) 试验为抗 PD-1/PD-L1 和抗血管内皮生长因子 (VEGF) 联合疗法。20 项 (62.5%) 试验为 II 期试验，12 项 (37.5%) 为 III 期试验。大多数 (72%) 试验缺乏支持在给定适应症中开发该组合的重要临床前证据。大多数试验 (69%) 是在未选择生物标志物的人群中进行的，或者在给定适应症范围内使用预先存在的生物标志物来选择患者。大多数研究 (66%) 被认为具有适当的比较组或具有支持性外部数据来源，例如先前的单一疗法研究。所有研究都经过评估，以选择具有临床意义的主要终点。总之，设计试验来评估新型-新型组合疗法面临着许多挑战，需要全面证明疗效。更大的
无效分离子是可遗传物质的新组合吗？它们应该受到管制吗？
通过基因组编辑和其他基因技术，可以创建一类称为无效分离子的生物。这些转基因生物 (GMO) 是基因技术的产物，但有人认为，在染色体分离或插入删除后，该技术不会留下任何痕迹。从这个角度来看，法规是多余的，因为使用基因技术造成危害的任何独特潜力也已被消除。我们通过回顾基因技术监管目的的早期历史来解决这个国际关注的问题。用于引导诱变的技术的有效成分，例如定点核酸酶，如 CRISPR/Cas，因每次反应产生危害的可能性较低而受到推崇。然而，其他人认为这是试剂的理想工业特性，这将导致基因组编辑得到更多使用，并使承诺的危害缓解无效。观点之间的争论围绕着法规是否可以改变负责任地使用基因技术的风险。我们得出结论，基因技术，即使用于制造无效分离子，也具有使监管成为减轻潜在危害的合理选择的特征。这些特征是，它允许人们更快地造成更多危害，即使它也创造了好处；危害的可能性随着该技术的使用增加而增加，但安全性不会增加；并且法规可以控制危害的扩大。
乳腺癌、结肠癌和胰腺癌细胞的有效药物组合
抗癌药物组合可克服耐药性并提供新的治疗方法 1,2。可能的药物组合数量远远超过临床上可以测试的数量。系统地确定活性组合及其最有效的组织和分子环境的努力可以加速联合治疗的开发。在这里，我们评估了 2,025 种临床相关的双药组合的效力和功效，生成了一个包含 125 种分子特征的乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌细胞系的数据集。我们表明药物之间的协同作用很少见且高度依赖于环境，而靶向药物的组合最有可能产生协同作用。我们结合多组学分子特征来识别组合生物标志物并指定协同药物组合及其活性环境，包括基底样乳腺癌和微卫星稳定或 KRAS 突变型结肠癌。我们的结果表明，伊立替康和 CHEK1 抑制在微卫星稳定或 KRAS – TP53 双突变结肠癌细胞中具有协同作用，导致细胞凋亡并抑制肿瘤异种移植生长。本研究确定了不同分子亚群中临床相关的有效药物组合，并可作为指导合理开发组合药物治疗的资源。
肿瘤学中的抗体 - 药物结合物的概述...
简单摘要：化学疗法是当今临床肿瘤学实践的关键方式。在20世纪中叶发现了对癌症患者进行全身治疗的潜力，其主要缺点是从一开始就显然是从目标毒性和对治疗的抗药性。这些局限性促使科学和医学界寻求改进，这是最终结果，塑造了现代研究和领域的临床实践。为了最大程度地减少靶毒性作用，药物发现工作更加专注于靶向疗法和抗癌药物的组合，以克服抗药性问题。在这里，我们概述了化学疗法从开始作为单一基于单药的治疗到涉及靶向药物的多药治疗的演变，并讨论了基于药物偶联的治疗的概念，作为进一步优化治疗方案的策略。