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1. 检测、人口规模和疫苗覆盖率组合的阈值分析
图 1. 扩展的 SEIR 隔室模型概述。163 (A) 隔室模型流程图。(B) SARS-COV-2 病毒在感染患者中的自然疾病进展 164。165 S = 易感，L = 暴露且不具传染性（潜伏期）（无症状），E = 166 无症状且具有传染性，I = 有症状且具有传染性，= 暴露且不具传染性 167（潜伏期）且隔离（确诊），= 无症状且具有传染性且隔离 168（确诊），= 传染性和隔离（确诊），H = 住院，R = 康复，169 D = 死亡。170 171
晚期实体肿瘤靶向治疗或免疫治疗联合治疗的系统评价
摘要 随着我们对癌症认识的快速进步，潜在的新型联合疗法（包括新型联合疗法）的数量不断增加。确定哪些组合合适以及适用于哪些亚群是医学研究中最困难的问题之一。我们根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目 (PRISMA) 进行了系统评价，评价了晚期实体瘤免疫疗法或分子靶向疗法的新型联合疗法试验。我们采用改进的 Cochrane 高灵敏度搜索策略在 MEDLINE 上搜索了 2017 年 7 月 1 日至 2020 年 6 月 30 日期间在顶级医学和肿瘤学期刊上发表的临床试验。根据改编自先前发布的食品药品监督管理局指南的标准和设计联合试验的其他关键考虑因素对试验进行了评估。这包括存在有力的生物学原理、在临床试验设计中前瞻性地纳入新建立或新兴的预测性生物标志物、单一疗法的适当对照组或支持性外部数据源，以及证明具有临床意义的益处的主要终点。在已确定的 32 项试验中，有 11 项 (34%) 试验为抗程序性死亡 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA- 4) 的新型组合疗法，10 项 (31%) 试验为抗 PD-1/PD-L1 和抗血管内皮生长因子 (VEGF) 联合疗法。20 项 (62.5%) 试验为 II 期试验，12 项 (37.5%) 为 III 期试验。大多数 (72%) 试验缺乏支持在给定适应症中开发该组合的重要临床前证据。大多数试验 (69%) 是在未选择生物标志物的人群中进行的，或者在给定适应症范围内使用预先存在的生物标志物来选择患者。大多数研究 (66%) 被认为具有适当的比较组或具有支持性外部数据来源，例如先前的单一疗法研究。所有研究都经过评估，以选择具有临床意义的主要终点。总之，设计试验来评估新型-新型组合疗法面临着许多挑战，需要全面证明疗效。更大的
非小细胞肺癌协同药物组合前景
图 2. 捕获预期的组合效应。A. AZD7762 组合：使用高于单一药物指标，按跨细胞系的中位数得分排序的顶级组合。B. 跨细胞系的 AZD7762 顶级组合伙伴的 HSA 事件模式。每行对应于与 AZD7762 组合的指定药物，每列（标记）对应于一个细胞系。彩色标记对应于阳性 HSA 事件。跨行的细胞系顺序相同，揭示了不同组合的 HSA 事件的差异模式。C. 基于跨细胞系中位数协同作用的顶级组合（与 AZD7762）。D. 与 B 中显示的协同事件模式相同，但使用协同作用而不是 HSA。
迫使分裂的癌细胞死亡；低剂量药物组合防止纺锤体极聚集
摘要 有丝分裂在基于微管的纺锤体控制下，是抗癌治疗的一个有吸引力的靶点，因为癌细胞会经历频繁且不受控制的细胞分裂。破坏有丝分裂的微管靶向剂或有丝分裂激酶或微管马达的单分子抑制剂可以高效杀死癌细胞。然而，这些治疗方法存在严重的缺点：它们还针对经常分裂的健康组织，例如造血系统，并且由于原发性或获得性耐药机制，它们经常失去效力。在癌细胞分裂中出现的另一个目标是它们将有丝分裂纺锤体的极点“聚集”成双极结构的能力。这种机制对于癌细胞的特定存活是必要的，这些癌细胞由于经常存在异常的着丝粒数目或其他纺锤体缺陷而倾向于形成多极纺锤体。在这里，我们讨论了针对纺锤体极点聚集的组合治疗的最新发展，这些治疗专门针对具有异常着丝粒数目的癌细胞，并且由于其组合性质，有可能避免耐药机制。
在非小细胞肺癌中具有小分子和免疫疗法组合的毒性
第四阶段NSCLC中的抽象治疗分层是通过鉴定癌基因驱动突变的指导。具有当前许可的治疗剂的可作用突变包括表皮生长因子受体（EGFR），变性淋巴结淋巴瘤激酶（ALK），ROS-1和BRAF V600的重排。除了小分子疗法的进展外，免疫检查点抑制剂（CPI）的发展已经改变了III期和IV期NSCLC的景观。CPI的成功导致在并发和顺序设置中使用小分子治疗进行了评估。在这篇综述中，我们总结了IV期NSCLC中CPI和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的最新结果，并以并发和顺序方法详细介绍了显着的毒性及其潜在机制。由于发现越来越多的治疗靶标的临床医生越来越重要，可以纠正序列治疗以提供安全有效的治疗。除了第四阶段疾病外，我们还建议关键NSCLC驱动因素的全面分子分析，尤其是在第三阶段疾病中，将有助于告知最佳治疗测序并最大程度地减少潜在毒性。
化疗药物与 BH3 类似物序贯联合治疗横纹肌肉瘤并避免耐药性
图 1：动态 BH3 分析可预测不同 RMS 细胞系的化疗敏感性。（A）CW9019 细胞与治疗剂孵育 36 小时后 DBP 测定的结果。以 ∆% priming 表示的结果表示与对照细胞相比引发的增加。（B）CW9019 细胞与化疗剂孵育 96 小时后 Annexin V 和碘化丙啶/DAPI 染色和 FACS 分析导致细胞死亡。（C）RD 和 RH4 细胞与治疗剂孵育 36 小时后 DBP 测定的结果。以 ∆% priming 表示的结果表示与对照细胞相比引发的增加。（D）RD 和 RH4 细胞与化疗剂孵育 96 小时后 Annexin V 和碘化丙啶/DAPI 染色和 FACS 分析导致细胞死亡。 (E) 左图显示 36 小时时 ∆% 启动和 96 小时时 % 细胞死亡之间的相关性。右侧显示接收者操作特征曲线分析。值表示至少三次独立实验的平均值 ± SEM。** p<0.01 和 * p<0.05。
抗癌药物组合的疗效和安全性
摘要 数百项试验正在进行中，以评估新型靶向药物和免疫疗法的组合。我们的目的是比较组合药物与单一非细胞毒性抗癌药物的疗效和安全性。我们在 PubMed（2001 年 1 月 1 日至 2018 年 3 月 6 日）（对于免疫疗法，我们在 ASCO 和 ESMO 摘要（2016 年至 2018 年 3 月））中搜索了比较单一非细胞毒性药物（靶向、激素或免疫疗法）与另一种非细胞毒性伴侣组合的随机临床试验。使用线性混合效应模型（根据 PRISMA 报告的指南）在荟萃分析中评估了疗效和安全性终点。我们纳入了 95 项随机对照（单一与联合非细胞毒性疗法）（59.4%，II 期；41.6%，III 期试验）（29,175 名患者（实体瘤））。最常见的组合包括激素药物和靶向小分子（23%）。与单一非细胞毒性药物相比，添加另一种非细胞毒性药物可提高反应率（比值比 [OR]=1.61，95%CI 1.40-1.84）并延长无进展生存期（风险比 [HR] =0.75，95%CI 0.69-0.81）和总生存期（HR=0.87，95%CI 0.81-0.94）（所有 p<0.001），其中免疫疗法组合与更长生存期之间的关联最为明显。与单一药物相比，联合用药还显著增加了高级别毒性的风险（OR=2.42，95%CI 1.98-2.97）（最明显的是免疫疗法和小分子抑制剂）和至少可能与治疗相关的死亡率（OR：1.33，95%CI 1.15-1.53）（两者 p<0.001）（绝对死亡率 = 0.90%（单一药物）vs 1.31%（联合用药））。总之，在随机癌症临床试验中，非细胞毒性药物联合用药与单一疗法相比降低了安全性，但提高了疗效，根据生存期的延长，平衡倾向于联合治疗。