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抗体-药物偶联物
2022 年 1 月 4 日在线提供抗体-药物偶联物 (ADC) 是一类相对较新的抗癌药物，其首次出现大约是在二十年前，但近年来，随着单克隆抗体抗癌免疫疗法的成功，人们对其重新产生了兴趣。事实上，ADC 将单克隆抗体的选择性与化疗剂 (有效载荷) 的细胞杀伤特性结合在一起，并通过适当的连接子结合在一起。抗体部分靶向由肿瘤细胞和/或肿瘤微环境细胞表达的特定细胞表面抗原，并充当在肿瘤块内递送细胞毒性有效载荷的载体。尽管在选择性和效力方面具有优势，但 ADC 的开发并非没有挑战，因为：i) 当靶抗原并非完全由癌细胞表达时，肿瘤选择性低；ii) 由于连接子不稳定，细胞毒药物过早释放到血液中； iii) 肿瘤对有效载荷产生耐药机制。与未结合的细胞毒性药物相比，所有这些因素都可能导致疗效不佳和/或安全性没有改善。尽管如此，抗体的开发被设计为在肿瘤中被激活之前保持惰性（例如，抗体在内化后或在肿瘤微环境的酸性条件下被蛋白水解激活），以及创新靶点和细胞毒性或免疫调节有效载荷的发现，使得设计出有望具有改进治疗特性的下一代 ADC 成为可能。本综述概述了已批准的 ADC、相关优势和局限性，以及目前正在进行临床研究的 ADC 利用的新靶点。© 2022 Elsevier Inc. 保留所有权利。
抗体-药物偶联物
1 拉奎拉大学生命、健康与环境科学系，I-67100 拉奎拉，意大利；sara.ponziani@guest.univaq.it (SP)；giuseppina.pitari@univaq.it (GP)；annamaria.cimini@univaq.it (AMC)；matteo.ardini@univaq.it (MA)；rodolfo.ippoliti@univaq.it (RI) 2 MediaPharma SrL，I-66013 基耶蒂，意大利；g.divittorio@mediapharma.it (GDV)；r.gentile@mediapharma.it (RG)；s.iacobelli@mediapharma.it (SI)；g.sala@unich.it (GS) 3 基耶蒂-佩斯卡拉大学医学、口腔和生物技术科学系，I-66100 基耶蒂，意大利； caponemily@gmail.com 4 西蒙·弗拉维尔白血病研究实验室，南安普敦综合医院，南安普敦 SO16 6YD，英国；davidf@leukaemiabusters.org.uk * 通信地址：francesco.giansanti@cc.univaq.it；电话：+ 39-0862433245；传真：+ 39-0862423273 † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
抗体-药物偶联物
自 2011 年 FDA 批准首个抗体-药物偶联物 (ADC) 以来，该类别药物的获批数量急剧增加，目前已有 12 个 FDA 批准 ADC（见下图 1），还有至少 100 个处于临床试验阶段 [1]。ADC 在癌症的靶向治疗方面前景广阔，预计未来几年 ADC 市场将大幅增长，这得益于癌症发病率的上升 [2] 以及 ADC 技术的不断突破为新的肿瘤类型打开了大门。根据 GlobalData 在 2024 年 3 月的分析，全球 ADC 市场预计今年将达到 153 亿美元，到 2029 年将超过 400 亿美元 [3]。尽管不同分析师报告对 2030 年的预测存在很大差异，但很明显 ADC 市场正在达到销售的拐点 [4,5]。
蛋白质蛋白结合物
a Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, CB2 1EW Cambridge, UK b Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Avenida Professor Egas Moniz, 1649-028 Lisboa, Portugal *Email: gb453@cam.ac.uk Dek: A tyrosine-targeting bioconjugation reaction导致CAS9蛋白质肽结合物显示出细胞递送增加20倍。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci。0 C00940链接到“靶向酪氨酸靶向生物偶联反应”的链接残基半胱氨酸和赖氨酸是生物偶联化学的无可争议的拥护者。靶向其他氨基酸已被吹捧为改善蛋白质肽和蛋白质 - 蛋白质缀合物的合成的潜在方法，这些方法经过广泛研究，以其潜在的治疗能力，并用作理解生物学功能的工具。现在，加利福尼亚大学伯克利分校的一组研究人员针对溶剂曝光的酪氨酸残留物，以开发一种准备这种共轭物的方法。1，由于蛋白质的化学毒素不同，蛋白质肽和蛋白质 - 蛋白质结合物的合成可能很棘手，从而提出化学选择性和现场特异性挑战。2生物正交化学的使用已成功克服了其中的一些挑战，但通常需要冗长的合成才能掺入不自然的氨基酸。同时，使用天然蛋白质功能通常仅限于N-或C末端，或导致无选择的标记亲核残基（例如半胱氨酸或赖氨酸）。酶酪氨酸酶用于将溶剂暴露的酪氨酸残基氧化为Quinone官能团。由于这些原因，人们非常有兴趣扩展允许仔细阐述蛋白质体系结构的方法的工具箱。在他们在ACS Central Science发表的最新作品中，由Francis，Doudna和Fellman领导的团队描述了一种耦合两种生物分子的方法，分别含有酪氨酸和半胱氨酸残留物。随后，该组与硫化成分反应，从而导致两种底物之间形成新的共价键（图1）。这是基于团队以前在利用原位形成的奎因酮功能的经验，目的是与存在于脯氨酸残基和苯胺等生物分子上的其他亲核试剂的反应。3,4虽然大多数蛋白质通常贡献半胱氨酸或赖氨酸残基作为生物偶联反应的亲核成分，但形成了亲电矫正剂量子酮的形成，代表了一种有趣的Umpolung方法，具有潜力，可以扩展蛋白质生物偶联化学空间。
抗体药物偶联物
目前，亚太地区 ADC 试验主要集中于肿瘤适应症，例如胃肠道癌、HER2+ 乳腺癌、转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胰腺癌、头颈癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌等。亚太地区有 13 项 III 期试验，其中中国有 12 项，印度有 1 项。（表 1）荣昌生物是中国 III 期试验中最大的公司，其他公司包括 Hetero Drugs Ltd、ImmunoGen Inc、四川科伦药业股份有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司、Bio-Thera Solutions Ltd 和上海美雅琪生物科技股份有限公司。III 期试验的主要适应症包括 HER2+ 乳腺癌、转移性乳腺癌、胃癌、三阴性乳腺癌和妇科癌症等。
神经母细胞瘤中的抗体缀合物
神经母细胞瘤（NB）是一种小儿癌，通常以高风险形式表现出来，其特征是频繁复发和对常规疗法的抗性。这强调了对更有效和有针对性的治疗策略的迫切需求。一个有希望的大道是鉴定出肿瘤细胞上独特或过表达的表面抗原，这促进了抗体结合物和相关技术的发展。这些包括抗体 - 药物缀合物（ADC）和免疫毒素（ITS），它们将细胞毒性剂直接传递到肿瘤细胞，以及抗体 - 动型偶联物（AFCS），它们与高特异性型靶向恶性肿瘤结合，与表面抗原结合。此外，放射免疫疗法（RIT）允许直接与单克隆抗体直接与肿瘤细胞相关的放射性同位素的精确输送。adcs，IT和RIT代表了一种新型的抗癌药物，提供精确治疗，具有降低的全身性毒性，使得更长，更可能更有效的治疗方案。同时，AFC是诊断中有价值的工具，有助于检测和表征恶性组织。尽管NB的抗体结合物进行了进步，但仍有显着的挑战，包括优化有效载荷交付，减轻靶向效果以及解决肿瘤异质性。未来的研究还应优先考虑将这些技术的重新发现和整合到多模式治疗方案中，以改善小儿NB患者的预后。
抗体药物偶联物
*中位随访时间为 11.5 个月（范围，0.6-24.2）。† 中位随访时间为 10.8 个月（范围，0.0-26.4）。‡ 成熟度为 37.5%。AE，不良事件；CR，完全缓解；ITT，意向治疗；mDOR，中位缓解持续时间；mOS，中位总生存期；mPFS，中位无进展生存期；MR，最小缓解；NE，不可评估；NR，未达到；ORR，总体缓解率；PD，进展性疾病；Pd，泊马度胺/地塞米松；PR，部分缓解；RRMM，复发/难治性多发性骨髓瘤；sCR，严格完全缓解；SD，病情稳定；VGPR，非常好的部分缓解。Weisel K. 发表于：美国临床肿瘤学会年会；2023 年 6 月 2 日至 6 日；伊利诺伊州芝加哥。演示文稿 8007。
抗体-药物偶联物 (ADC)
1. 美国国家癌症研究所。（2021 年）。用于癌症治疗的抗体-药物偶联物。取自 https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/adcs 2. 美国国立卫生研究院。（2022 年）。单克隆抗体：精准癌症治疗。取自 https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/monoclonal-antibodies-precision-cancer-therapy 3. 美国食品药品管理局 (FDA)。（2020 年）。肿瘤学中的抗体-药物偶联物：一种不断发展的治疗选择。取自 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/antibody-drug-couples-oncology
抗体药物缀合物
根据Globocan 2018数据，在印度被诊断出约110万例新癌症病例。[1]印度死亡率前五名的癌症数字，是西方第二常见的死亡原因。[2]已有几十年了，癌症治疗主要由手术，放射线和化学疗法组成。随着科学技术进步的可用性，新的药物（例如抗体药物共轭物（ADC），单克隆抗体，小分子激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂都出现了。常规的细胞毒性疗法通过正常的增殖细胞（例如骨髓，粘膜衬里和毛囊）作用，从而带有某些不需要的毒性。为了避免这些非目标效应，开发了一种新的称为ADC的药物。ADC确保通过单克隆抗体（MAB）和细胞毒性化学疗法部分（有效载荷）的组合确保有针对性的药物递送，这是化学连接器连接的。