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抗体药物偶联物在 3D 肿瘤模型中的动力学和功效
抗体-药物偶联物 (ADC) 是新兴的抗癌靶向药物。目前对 ADC 的研究是在单层培养物上进行的，无法模拟肿瘤的生物物理特性。因此，需要能够更好地预测 ADC 在体内疗效的体外模型。在本研究中，我们旨在优化保留肿瘤结构特征的 3 维癌症球体系统，以测试两种 ADC（T-DM1 和 T-vcMMAE）的疗效。首先，建立了一组使用上皮性卵巢癌细胞系的可重复球体模型。随后，在 ADC 处理后表征了球体的表型变化。还研究了 ADC 渗透到 3D 肿瘤结构中的动力学。我们的数据显示，与单层培养相比，球体对 ADC 的敏感性较低。有趣的是，与单层培养相比，ADC 的小分子成分——细胞毒性有效载荷——在球体中的功效也显示出类似的下降。此外，我们还对 ADC 渗透动力学有了新的认识，并表明 ADC 可以在 24 小时内完全渗透到类似肿瘤的球体中。结果表明，尽管 ADC 作为大分子生物药物，其渗透动力学可能比小分子化合物（例如其细胞毒性有效载荷）更慢，但它们在 3D 结构中杀死癌细胞的能力相当。这可以通过以下事实来解释：每个抗体上都结合了多个细胞毒性有效载荷，这弥补了大分子的渗透缺陷。总之，我们的工作证实了肿瘤 3D 结构可能会限制 ADC 的治疗效果。不过，优化 ADC 设计（例如调整药物与抗体的比例）可以帮助克服这一障碍。
针对性的Thorium-227偶联物作为肿瘤学中的治疗选择
靶向α疗法（TAT）是解决肿瘤学需求未满足需求的有前途的方法。固有特性使α-发射放射性核素非常适合癌症治疗，包括高线性能量转移（LET），2-10个细胞层的穿透范围，复杂的双链DNA断裂的诱导和免疫刺激作用。已经研究了几种α辐射核素，包括辐射-223（223 RA），阳式225（225 AC）和Thorium-227（227 th）。靶向肿瘤靶向方式的结合，例如抗体和小分子，具有螯合剂部分以及随后用α发射果的放射性标记，使细胞毒性有效载荷的特定递送到不同的肿瘤类型。 223 RA二氯化剂，被批准用于治疗患有骨折性疾病的转移性cast割前列腺癌（MCRPC）患者，无内脏转移，是唯一的认可和商业化的α疗法。 但是，目前223二氯化二氯化剂不能与靶向部分相吻合。 与223 RA相比，可以容易螯合227位，这允许靶向部分肿瘤的放射标记能够产生靶向的结合物（TTC），从而促进延伸到广泛的肿瘤。 TTC在跨肿瘤细胞表达抗原的临床前研究中表现出了希望。 靶向CD22的血液恶性肿瘤的临床研究表明了早期活性迹象。靶向肿瘤靶向方式的结合，例如抗体和小分子，具有螯合剂部分以及随后用α发射果的放射性标记，使细胞毒性有效载荷的特定递送到不同的肿瘤类型。223 RA二氯化剂，被批准用于治疗患有骨折性疾病的转移性cast割前列腺癌（MCRPC）患者，无内脏转移，是唯一的认可和商业化的α疗法。但是，目前223二氯化二氯化剂不能与靶向部分相吻合。与223 RA相比，可以容易螯合227位，这允许靶向部分肿瘤的放射标记能够产生靶向的结合物（TTC），从而促进延伸到广泛的肿瘤。TTC在跨肿瘤细胞表达抗原的临床前研究中表现出了希望。靶向CD22的血液恶性肿瘤的临床研究表明了早期活性迹象。此外，当TTC与已建立的抗癌疗法（例如雄激素受体抑制剂（ARI）），DNA损伤反应抑制剂（例如poly（adp）） - 核糖聚合酶抑制剂或核糖核苷酶抑制剂或ataxia teppoint in tepoption skin 3-repoption interpoption and rabient andpoption in kin3-rivepoint in 3时抑制剂。
用于淋巴瘤患者的抗体药物偶联物
抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种近期革命性的恶性肿瘤治疗方法，与全身性细胞毒性化疗相比，其旨在提供更卓越的疗效和对肿瘤细胞的特异性靶向性。其结构通过化学接头将高效抗癌药物（有效载荷或弹头）和针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体 (Abs) 结合在一起。由于单克隆抗体的敏感靶向能力允许将细胞毒性有效载荷直接递送至肿瘤细胞，因此这些药物不会伤害健康细胞，从而降低毒性。美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 已批准不同的 ADC 用于治疗多种恶性疾病，既可作为单一疗法，也可与化疗联合使用，包括用于淋巴瘤患者。全球有 100 多种 ADC 正在进行临床前和临床研究。本文概述了已获批且有前景的用于治疗淋巴瘤的临床开发 ADC。讨论了 ADC 设计的各个组成部分、它们的作用机制以及临床开发进展的亮点。
适体核苷酸模拟药物结合癌中的靶向治疗
AptamerSareshorsingle-strandoligonucleotidesthatcanformsecondary和第三级结构，拟合高的目标和特异性的目标。它们是所谓的“化学抗体”，可以针对诊断和治疗应用中的特定生物标志物。通过指数富集（SELEX）对配体的系统演化通常用于适体的富集和选择，并且靶标可以是金属离子，小分子，核苷酸，蛋白质，细胞，细胞，甚至组织或器官或器官。由于适体的高特异性和独特的结合，适体，适体 - 药物缀合物（APDC）已证明它们在癌症靶向疗法的药物递送中的潜在作用。与基于细胞的生物反应器产生的抗体相比，适体是化学合成的分子，可以很容易地与药物结合并修饰。但是，常规的APDC使用接头将适体与活性药物结合在一起，这可能会对APDC的稳定性，释放药物的效率和吸毒能力增加更多关注。常规APDC中适体的功能就像一个无法完全执行适体优势的靶向部分。为了解决这些缺点，科学家已经开始使用主动核苷酸类似物作为APDC的货物，例如克罗法拉滨，Ara-guanosine，gemcitabine和loffiridine，以适度序列中的所有或一部分替代天然核苷酸的一部分。反过来，这些新型的APDC，适体核苷酸模拟药物共轭物显示出靶向效率的强度，但避免了复杂的药物接头名称并提高合成效率。更重要的是，这些经典的核苷酸模拟药物已经使用了多年，而适体核苷酸模拟药物共轭物不会增加任何未知的药物可药用风险，而是改善靶肿瘤的积累。在这篇综述中，我们主要总结了靶向癌症靶向疗法的适体偶联的核苷酸模拟药物。
使用酞菁-抗癌药物偶联物的靶向癌症光疗法
光敏剂必须满足以下标准才被认为适用于任何一种光治疗方法：强红光或近红外 (NIR) 吸收，以允许光深度穿透生物组织，暗毒性可忽略不计，副作用少，但在光照下具有高细胞毒性，在生物介质中具有良好的溶解性和稳定性，优先在癌组织中积累，并具有合适的清除率。3 对于 PDT 而言，当考虑更典型的 II 型方法时，光敏剂需要具有高的三线态量子产率 (ΦT) 和随后的高单线态氧量子产率 (ΦΔ)，10,11 而对于 PTT，光敏剂必须通过非辐射衰变途径促进有效的光热转换（图 1），以产生足够高的细胞温度升高（例如至 >45°C）来诱导细胞死亡。 12,13 多种类型的纳米材料和分子光敏剂已被用于两种类型的光疗法。14 – 17 虽然纳米材料已被证明是光疗法的有效光敏剂，但其相对有限的可调性、较差的批次间重现性、广泛的尺寸分布、形态依赖性反应和未知的长期生物学效应可能使分子光敏剂成为更具吸引力的解决方案。12,13
CRISPR/Cas9 靶向抑制菊苣中的木香烃内酯合成酶，导致木香烃内酯及其结合物在主根中积累
菊苣主根积累倍半萜内酯乳酸素、乳苦素和 8-脱氧乳酸素，主要以草酸形式存在。菊苣倍半萜内酯的生物合成途径仅部分阐明；将法呢基焦磷酸转化为木香烃内酯的酶已被描述。木香烃内酯转化为三环结构愈创木香烃内酯的下一个生物合成步骤，迄今为止在菊苣中尚未阐明。在这项研究中，在菊苣中发现了三种假定的木香烃内酯合酶基因，分别名为 CiKLS1、CiKLS2 和 CiKLS3。使用酵母微粒体测定法在体外证明了它们将木香烃内酯转化为木香烃内酯的活性。接下来，将 CRISPR/Cas9 试剂引入菊苣原生质体，以灭活多个菊苣 KLS 基因，并成功再生了几个菊苣品系。通过 CRISPR/Cas9 方法灭活菊苣中的 kauniolide 合酶基因，导致菊苣叶和主根中倍半萜内酯的生物合成中断。在菊苣主根中观察到木香烃内酯及其结合物的积累量很高，即 1.5 mg/g FW，但在叶子中没有。这些结果证实，尽管程度不同，但所有这三个基因都有助于 STL 的积累。这些观察结果表明，菊苣基因组上串联的三个基因编码 kauniolide 合酶，可启动菊苣中木香烃内酯向倍半萜内酯的转化。
靶向GD2-阳性肿瘤的药物缀合物
抽象背景是神经节苷脂靶向的免疫疗法和抗体 - 药物结合物（ADC）在近年来表现出临床成功，但近年来尚未进行研究以开发抗GD2 ADC针对实体瘤。这是第一个分析在宽的细胞系中临床相关的抗GD2 ADC的细胞毒性活性的研究，其GD2表达不同及其在GD2-阳性固体癌的小鼠模型中的作用。方法是基于GD2特异性抗体CH14.18生成的抗GD2 ADC，该抗体批准用于治疗神经母细胞瘤和常用药物单甲基极氨基蛋白E（MMAE）或F（MMAF），通过Thiol-Maleimide cleachiol-Maleimide Chine偶联。抗体是在哺乳动物表达系统中产生的，并分析了其与GD2的特异性结合。与母体抗体相比，研究了小鼠ADC的抗原结合特性和ADC的生物分布。在神经母细胞瘤，神经胶质瘤，肉瘤，黑色素瘤和乳腺癌的GD2阳性和GD2阴性肿瘤细胞系中评估了ADC的细胞毒性作用。在B78-D14黑色素瘤和EL-4淋巴瘤合成小鼠模型中研究了它们的抗肿瘤作用。结果CH14.18-MMAE和CH14.18-MMAF ADC保留了母体抗体的抗原结合特性。在两种ADC的不同原点的细胞系中观察到细胞毒性作用对GD2表达水平的直接依赖性，对于GD2表达较高的细胞，IC50低于1 nm，对于GD2-阴性细胞没有细胞毒性效应。在分析的细胞系中，CH14.18- MMAF在过表达GD2的细胞中更有效，而CH14.18-MMAE在表达较低GD2水平的细胞中具有更突出的活性。与母体抗体相比，ADC在B78-D14黑色素瘤模型中具有相似的生物分布曲线，在注射后48小时时，肿瘤中的ID/G达到7.7％。与对照组相比，用CH14.18-MMAE或CH14.18-MMAF治疗的组平均肿瘤大小分别小的2.6倍和3.8倍。在EL-4淋巴瘤模型中也证实了抗GD2 ADC的抗肿瘤作用。结论这些发现验证了靶向神经节苷脂GD2在处理多种GD2表达实体瘤的ADC的潜力。
Au@Pt 核壳纳米粒子生物共轭物用于治疗 HER2+ 乳腺癌和肝细胞癌。193mPt 和 195mPt 放射性核素在俄歇电子疗法中的适用性模型研究
摘要：193m Pt 和 195m Pt 放射性核素是具有治疗吸引力的俄歇电子发射体，每次衰变的俄歇电子产量非常高。本文总结了核壳 (Au@Pt) 纳米粒子用于 HER2+ (人表皮生长因子受体 2) 乳腺癌和肝细胞癌的电子俄歇治疗应用的第一步研究。合成了覆盖铂壳的金纳米粒子 (30 nm)，效率高 (>80%)，并进一步进行了体外研究，例如结合亲和力、内化和细胞毒性。为了找到导致铂在 HepG2 细胞中产生细胞毒性的机制，使用 ICP-MS (电感耦合等离子体质谱) 测定了分离的细胞核和细胞质中的铂浓度。细胞核中缺乏铂表明细胞毒性作用与活性氧 (ROS) 和活性氮 (RNS) 的产生有关。使用合成的靶向生物缀合物 (Au@Pt-PEG-曲妥珠单抗) 对 SKOV-3 细胞系进行的研究表明，该制剂对 HER2+ 细胞具有高亲和力、其内化、其位于核周区域和部分核内位置。对 HER2 阴性细胞 MDA-MB-231 的特异性结合可以忽略不计，Au@Pt-PEG-曲妥珠单抗没有进入这些细胞。获得的结果很有希望，值得未来研究使用 193m Pt 和 195m Pt 放射性药物的俄歇电子疗法。
引用本文：Menon S，Parakh S，Scott AM，Gan HK。抗体 - 药物结合物：超出当前的认可和潜在的未来策略。 Explor tar
近年来，最近多种恶性肿瘤中对抗体 - 药物结合物（ADC）的批准加剧了这类药物的持续发展。这些新型药物结合了高特异性细胞表面抗原的高特异性靶向的好处，以及高效力细胞毒性有效载荷的额外细胞杀死，从而实现了更广泛的治疗窗口。本综述将总结本期其他地方未涵盖的肿瘤类型中ADC的临床活性，例如胃肠道（GI）和泌尿生殖器（GU）癌症和胶质母细胞瘤（GBM）。除了对现有ADC进行持续的临床测试外，还进行了较新的ADC或ADC纳入策略的大量临床前和早期测试。本综述将提供对这种未来发展的选定见解，重点是针对肿瘤微环境（TME）（TME）中的新抗原靶标的新型ADC以及ADC与免疫符合（IO）药物的组合。
引用本文：Nerone M、Del Grande M、Sessa C、Colombo I。推进抗体-药物偶联物在妇科恶性肿瘤中的应用：神话还是现实？解释
抗体-药物偶联物 (ADC) 代表一类新型治疗剂，旨在靶向肿瘤细胞上的特定抗原，将单克隆抗体的特异性与经典化疗药物的细胞毒性相结合。这些药物已在实体和血液系统恶性肿瘤中得到广泛研究，从而显著改善了几种肿瘤的治疗前景。尽管尚未有 ADC 被批准用于治疗妇科恶性肿瘤，但一些药物已显示出有希望的结果，并有可能成为治疗标准的一部分。其中，mirvetuximab soravtansine 作为单一药物和联合用药，在具有高叶酸-α 受体表达的铂耐药性卵巢癌中显示出活性。Tisotumab vedotin 对接受过治疗的宫颈癌患者有效，进一步的研究正在进行中。本综述的目的是总结 ADC 的结构和功能特征，并分析有关妇科恶性肿瘤中 ADC 临床开发的最新和有希望的数据。我们将讨论在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中研究较多的 ADC 的疗效的现有数据，以及特别关注的毒性、耐药机制和未来可能的药物组合。