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用于细胞培养和共培养的嵌入单层纳米纤维的微流体通道
模拟细胞微环境对于类器官和器官芯片研究非常重要。当前的课题之一是将类似血管的结构引入培养系统以改善细胞和组织功能，这值得在设计和系统考虑方面付出特别的努力。基于标准的设备配置，我们制作了一个类似血管的组件，可以轻松集成以进行细胞共培养。该组件由位于开放通道顶部的嵌入单层明胶纳米纤维组成。然后可以用带有模制腔、通道和标准 Luer 连接器的上部塑料板将其封闭。首先将人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 引入类似血管的通道中，并借助旋转装置进行三维培养。然后，施加流动进行细胞骨架重塑，得到致密且排列整齐的 HUVEC 层。随后，将人类胶质母细胞瘤细胞（U87）引入纤维层的上部，并施加流动以进行上部细胞层培养。我们的结果表明，在单层明胶纳米纤维的两侧均形成了 HUVEC 和 U87 细胞层，从而为各种共培养试验提供了可靠的支持。
紧密连接蛋白在胶质肿瘤发展和进展中的作用
紧密连接在上皮细胞和内皮细胞中形成细胞旁屏障，并调节液体、分子的扩散以及细胞在组织隔室中的渗透。紧密连接由一组整合膜蛋白组成，包括紧密连接蛋白家族、紧密连接相关 Marvel 蛋白家族、连接粘附分子家族以及锚定细胞骨架的蛋白质，例如小带闭合蛋白和扣带蛋白家族。神经递质或细胞因子等多种因素以及缺血/缺氧、炎症、肿瘤发生、磷酸化/去磷酸化、泛素化和棕榈酰化等过程调节紧密连接蛋白。紧密连接蛋白参与导致神经胶质瘤形成的肿瘤发生过程。在神经胶质瘤中，紧密连接蛋白、闭合蛋白和小带闭合蛋白-1 丰度明显失调，并且已观察到它们的错位。细胞间粘附力减弱和细胞分离是导致神经胶质瘤渗入周围组织的原因。此外，血脑屏障的旁细胞通透性（由紧密连接蛋白参与形成）会影响肿瘤周围水肿的发展，同时也会影响药物向神经胶质肿瘤的输送速度。了解脑肿瘤中的连接和旁细胞环境对于预测神经胶质肿瘤进展和化疗药物输送的可行性至关重要。这些知识也可能阐明高级别和低级别神经胶质瘤之间的差异。
药理学基础 623
周一 9/9 受体酪氨酸激酶：致癌基因/信号通路 领域 周三 9/11 受体酪氨酸激酶：细胞骨架和细胞凋亡 领域 周四 9/12 受体酪氨酸激酶：技术 领域 周一 9/16 蛋白质结构及其在药物设计中的作用 Moiseenkova-Bell 周二 9/17 离子通道 1 Moiseenkova-Bell 周三 9/18 受体结构阅读 Moiseenkova-Bell 周四 9/19 无课 SPATT 静修/宾夕法尼亚大学博物馆 周一 9/23 Fuentes 的抗生素发现人工智能 周一 9/23 下午 5 点通过 ZOOM：基于结构的药物设计 Katrich 周三 9/25 受体酪氨酸激酶：翻译 领域 周四 9/26 精选阅读 领域 周一 9/30 受体酪氨酸激酶：问题集到期现场周二 10/1 脂质信号：花生四烯酸代谢物 Ricciotti 周三 10/2 脂质信号：花生四烯酸代谢物 Ricciotti 周四 10/3 脂质信号：选定的阅读材料与复习 Ricciotti 周一 10/7 复习：7-TM 受体、RTKs 脂质介质、通道迄今为止的讲座周三 10/9 没有课程周四 10/11 考试：（上午 8:30 至上午 11:30）
COVID-19的空间转录组表征肺炎鉴定了与组织损伤有关的免疫电路
简介药物重新利用是一种有效的策略，可以以时间和成本效益的方式向市场运送药物。罕见疾病可以从这种策略中受益最大，因为它们通常是致命的，迅速进行的并且具有很高的未满足临床需求（1）。Duchenne肌肉营养不良症（DMD）是一种与这些标准相匹配的造成巨大疾病，使其成为药物再利用的良好候选者。在DMD中，由于最长的人类基因DMD突变，肌肉缺乏细胞骨架中的函数肌营养不良蛋白。这种缺乏导致肌肉脆弱性，失调的离子通道和复杂的病理生理学导致骨骼肌的长期变性（参见参考2）。心脏和平滑肌也受到影响，以及表达肌营养不良蛋白同工型（例如血管内皮，大脑）的其他组织类型，但程度较小。DMD患者依靠轮椅大约12年（3，4），并最终死于成年初期的心肺衰竭（约26岁）（4）。皮质类固醇（即，泼尼松/泼尼松[Pred]，Deflazacort）已成为20年以上的标准护理药物治疗，将移动损失延迟了2 - 3年，并大大降低了脊柱纠正手术和机械通风和机械通风和机械性通风和Cardiomyopty（5）的要求（5）。但是，他们的长期使用与
利用纳米技术穿越血脑屏障——...
血脑屏障 (BBB) 是一种具有高度识别力的屏障，可防止外来病原体和物质进入大脑，由紧密连接的内皮细胞、粘附连接、周细胞和星形胶质细胞终足组成。内皮细胞是血脑屏障的核心骨架，为其他成分提供附着结构，以协助保护。紧密连接有助于保持 BBB 的低通透性，确保跨膜扩散率低。粘附连接通过与细胞骨架的连接为 BBB 提供结构稳定性 [6]。星形胶质细胞通过其终足在 BBB 内发挥作用，终足将它们与内皮细胞和周细胞连接起来 [7]。它们应对神经炎症、清除神经递质并协助周细胞调节 BBB [8]。周细胞通过与内皮细胞进行通讯在 BBB 中发挥作用，它们覆盖了绝大多数内皮细胞。它们在血脑屏障的维护中起着至关重要的作用，通常会根据屏障上的变化调整成分。此外，周细胞与星形胶质细胞和内皮细胞一起参与血管系统的发育，通常直接与血管接触 [6]。由于内皮细胞的紧密性质以及紧密连接、星形胶质细胞和周细胞的作用，除非血脑屏障明确允许，否则扩散和分子交换会很困难。
癌症
1 INSERM U1209，CNRS UMR5309，细胞骨架调节与药理学团队，微环境、细胞可塑性和信号传导系，格勒诺布尔阿尔卑斯大学先进生物科学研究所，38000 格勒诺布尔，法国；lauralie.peronne@umontreal.ca（LP）；renaud_prudent@yahoo.fr（RP）；vernet_a@yahoo.fr（AV）；sacnicte.ramirez-rios@univ-grenoble-alpes.fr（SR-R.）；sophie.michallet@univ-grenoble-alpes.fr（SM）；anne-sophie.ribba@univ-grenoble-alpes.fr（A.-SR）； karin.sadoul@univ-grenoble-alpes.fr (KS) 2 格勒诺布尔神经科学研究所，INSERM U1216，格勒诺布尔阿尔卑斯大学，CEA，38000 格勒诺布尔，法国；eric.denarier@univ-grenoble-alpes.fr (ED); annie.andrieux@univ-grenoble-alpes.fr (AA) 3 细胞生物学、神经生物学和生物物理学，生物系，科学学院，乌得勒支大学，3584 CH 乌得勒支，荷兰；A.Rai@uu.nl (AR); a.akhmanova@uu.nl (AA) 4 诺曼底大学，UNICAEN，CERMN，14032 卡昂，法国；peggy.suzanne@unicaen.fr (PS); patrick.dallemagne@unicaen.fr (PD) 5 INSERM U1209、CNRS UMR5309、癌症靶点和实验治疗学团队、微环境、细胞可塑性和信号传导系、先进生物科学研究所、格勒诺布尔阿尔卑斯大学、38000 格勒诺布尔、法国；melanie.guidetti@univ-grenoble-alpes.fr (MG)；julien.vollaire@univ-grenoble-alpes.fr (JV)；veronique.josserand@ujf-grenoble.fr (VJ)；jean-luc.coll@univ-grenoble-alpes.fr (J.-LC) 6 结构和化学生物学系，CSIC 生物学研究中心，Ramiro de Maeztu 9，28040 马德里，西班牙； lucena@cib.csic.es (DL-A.)； fer@cib.csic.es（JFD）； marian@cib.csic.es (M. Á.O.) * 通讯地址：laurence.lafanechere@univ-grenoble-alpes.fr；电话：+ 33-(0)4-76-54-95-71
CD74支持肿瘤调节性T细胞的积累和功能
调节性T细胞（Tregs）是塑料细胞在免疫稳态的主要角色中起关键作用。Tregs积极适应了它们所在的微环境；因此，它们的分子和功能性释放素质在组织和病理学之间有所不同。在肿瘤中，Treg所获得的特征仍然很差。在这里，我们观察到人类肿瘤中的filtratation tregs选择性表达CD74，MHC II类不变链。CD74先前已被描述为抗原呈现细胞生物学的调节剂，但是其在Tregs中的功能仍然未知。CD74人类原发性Treg中的遗传缺失表明CD74KO Tregs在其肌动蛋白细胞骨架和细胞内细胞器的组织中表现出主要的缺陷。此外，肿瘤内CD74KO Tregs表现出降低的作用，FOXP3表达下降，肿瘤中的累积较低，并且始终如一，它们与雌性小鼠前临床模型中的加速肿瘤排斥相关。这些观察结果是肿瘤结合的独有的，因为在稳定状态下，CD74KO-Treg表型，生存和抑制能力在体外和体内不受影响。CD74作为肿瘤纤维化Tregs的特定调节剂，也是干扰Treg抗肿瘤活性的靶标。
视网膜原发性纤毛及其在视网膜神经退行性疾病中的功能障碍：超越纤毛病
抽象的原发性纤毛是从细胞膜延伸的感觉细胞器，并且在各种细胞类型中发现。纤毛具有大量的重要组成部分，可以检测和传播几种信号通路，包括Wnt和SHH。反过来，纤毛生成和纤毛长度的调节受各种因素的影响，包括自噬，肌动蛋白细胞骨架的组织以及纤毛内部的信号传导。不规则性导致一系列称为纤毛病的临床表现。大多数纤毛病患者的视网膜变性率很高。最常见的理论是，视网膜变性主要是由视网膜感受器中的功能和发育问题引起的。迄今为止尚未探索其他纤毛视网膜细胞类型对视网膜变性的贡献。在这篇综述中，我们研究了各种视网膜细胞类型中原发性纤毛的发生及其在病理学中的特征。此外，我们探讨了针对纤毛病的潜在治疗方法。通过参与这项工作，我们提出了新的想法，这些思想阐明了创新的概念，以对视网膜纤毛病的未来研究和治疗。关键词视网膜纤毛病，视网膜炎色素炎，视网膜营养不良，光感受器，RGC细胞，遗传失明
钙结合蛋白 S100P 促进肿瘤进展但增强乳腺癌化学敏感性
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因 (1)。化疗被广泛用于提高乳腺癌患者的生存率。然而，一些患者不可避免地会以内在或获得性的方式表现出化学耐药性。为了更好地治疗这些乳腺癌患者，解决这个问题是一个巨大的挑战。对于三阴性乳腺癌 (TNBC) 类型或转移性患者尤其如此，因为对化疗药物的反应可能是他们生存的关键 (2)。因此，在开发更好的治疗方法来满足临床需求之前，揭示化学耐药背后的复杂机制是先决条件。S100 家族由 20 多个小的二聚体 Ca 2 + 结合蛋白组成，是螺旋-环-螺旋 (EF-hand) 超家族中最大的类群 (3)。研究发现，S100 蛋白参与调节钙稳态、细胞增殖和凋亡、细胞侵袭和运动、癌症转移、血管生成、细胞骨架相互作用、蛋白质磷酸化、转录因子调节、自身免疫、趋化性和炎症 ( 4 )。S100P 最初是在人胎盘中发现的 ( 5 )，也在胃、膀胱和骨髓等其他器官中表达 ( 6 )。它含有一个称为 EF-手形基序的特征结构域，以细胞内或分泌的同型或异型二聚体形式存在，其组成取决于细胞环境 ( 7 )。 S100P 的功能主要归因于它与调节肌动蛋白细胞骨架动力学和细胞外基质重塑的几种分子相互作用或对其进行调节，包括 Ezrin、IQGAP1、肌球蛋白 IIA、组织蛋白酶 D 和磷酸化肌动蛋白 (8-11)。S100P 在细胞内成分和细胞外基质中充当信号分子 (12,13)。虽然调节 S100P 的机制尚未完全证实，但 DNA 微阵列表明雌二醇 (14)、孕酮 (15) 和 HER2 过表达 (16) 会上调 S100P，这与临床研究结果一致，即高 S100P 水平与 ER/PR 和 HER2 过表达肿瘤有关。 S100P 与 ER 表达之间的显著关联意味着 S100P 参与了乳腺癌发生的早期阶段（17）。S100P 还与乳腺上皮细胞体外永生化、肿瘤进展和患者早期复发有关（17-19）。S100P 最近因其在恶性转化和肿瘤进展中的作用以及在预测几种癌症类型的预后和转移中的作用而引起了广泛关注（20）。S100P 在乳腺癌发生和进展中的作用也有报道（17，19）。S100P 在 TNBC 组织中表达升高 (21)，与 TNBC 患者的生存率低有关 (22)。研究表明，与其他 TNBC 患者相比，S100P 和 Ezrin 细胞质水平较低的 TNBC 患者的无病生存率 (DFS) 更高 (23)。S100P 被认为通过激活晚期糖基化终末受体发挥其致癌活性
通过联合抑制 FAK 和 PI3K 来靶向癌细胞中的 Ras 信号兴奋性
Ras/PI3K/ERK 信号网络在包括宫颈癌和胰腺癌在内的各种人类癌症中经常发生突变。先前的研究表明，Ras/PI3K/ERK 信号网络表现出可兴奋系统的特征，包括活动波的传播、全或无反应和不应性。致癌突变导致网络兴奋性增强。Ras、PI3K、细胞骨架和 FAK 之间的正反馈回路被确定为兴奋性的驱动因素。在这项研究中，我们研究了通过抑制宫颈癌和胰腺癌细胞中的 FAK 和 PI3K 来靶向信号兴奋性的有效性。我们发现 FAK 和 PI3K 抑制剂的组合通过增加细胞凋亡和减少有丝分裂协同抑制了特定宫颈癌和胰腺癌细胞系的生长。特别是，FAK 抑制导致宫颈癌但不会导致胰腺癌细胞中 PI3K 和 ERK 信号下调。有趣的是，PI3K 抑制剂激活了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)，包括宫颈癌细胞中的胰岛素受体和 IGF-1R，以及胰腺癌细胞中的 EGFR、Her2、Her3、Axl 和 EphA2。我们的研究结果强调了 FAK 和 PI3K 抑制剂联合治疗宫颈癌和胰腺癌的潜力，尽管需要适当的药物敏感性生物标记物，并且可能需要同时针对耐药细胞进行 RTK 靶向治疗。