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HDAC 抑制剂衍生物通过两种不同且可分离的机制诱导白血病细胞分化
急性髓系白血病 (AML) 是一种造血系统恶性肿瘤，包含不同的遗传亚型，但具有分化停滞的共同特征。在异常造血中，克服分化阻滞已成为一种有吸引力的治疗策略。在对遗传上不同的 AML 细胞系进行筛选时，观察到组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACis) 导致髓系分化标志物 CD11b 表达上调。这些导致细胞形态发生变化、增殖受阻和细胞周期停滞在 G1 期。为了深入了解这些化合物的作用机制，我们计划制备不含锌结合基序的无活性探针。然而，这些化合物出乎意料地仍然能够启动分化，尽管是通过不同的靶标和 G2 停滞。后续的 RNA 测序研究支持 HDACis 的分化表型，并强调了细胞周期调节激酶在探针分子中观察到的影响中的作用。我们随后发现这些化合物可抑制 Aurora A 和 GSK3α 激酶，表明它们有潜力成为 AML 分化治疗的治疗靶点。我们的工作支持了正确验证无活性工具化合物及其识别新靶点的潜力的重要性。
早期ATF4活动驱动气道俱乐部和杯状细胞分化
激活转录因子4（ATF4）是由蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK）调节的，是一种压力诱导的转录因子，负责控制广泛的自适应基因的表达，从而使细胞能够承受压力的条件。然而，ATF4信号通路对气道再生的影响仍然鲜为人知。在这项研究中，我们使用小鼠气道上皮细胞培养模型来研究PERK/ATF4在呼吸道差异化中的作用。通过药理抑制和沉默，我们发现了PERK/ATF4在基础干细胞差异中的关键参与，从而导致分泌细胞数量减少。CHIP-SEQ分析揭示了ATF4与与成骨细胞分化和分泌细胞功能相关的基因调节元件的直接结合。我们的发现为ATF4在气道上皮分化中的作用及其潜在参与先天免疫反应和细胞适应压力的潜在参与提供了宝贵的见解。
肠道细胞分化依赖于DAAM1/2
哺乳动物肠道是最快的自我更新组织之一，由位于地下室底部的干细胞驱动。paneth细胞构成了利基微环境的主要元素，提供了各种生长因子来编排肠道干细胞稳态，例如Wnt3。不同的wnt配体可以选择性地促成β-catenin - 依赖（规范）或 - 独立（非规范）信号。在这里，我们报告说，形态发生1（DAAM1）及其副狗DAAM2不对称调节规范和非范围WNT（WNT/PCP）信号传导的Di-Shevell相关激活剂。daam1/2与Wnt抑制剂RNF43相互作用，而DAAM1/2双基因敲除刺激刺激可以防止Wnt受体的RNF43依赖性降解（FZD）。单细胞RNA测序分析表明，由于WNT/PCP信号有缺陷，DAAM1/2耗尽会损害Paneth细胞分化。一起，我们将DAAM1/2确定为一个意外的集线器分子，可以协调规范和非规范WNT，这对于指定足够数量的Paneth细胞是基本的。
DNA 损伤反应随肌源性分化而下降
DNA 完整性不断面临诱导 DNA 损伤的物质的威胁。所有生物体都配备了 DNA 损伤反应机制网络，可以修复 DNA 损伤并恢复正常的细胞活动。尽管在复制细胞中已经揭示了 DNA 修复机制，但人们对 DNA 损伤在有丝分裂后细胞中的修复方式仍然知之甚少。肌纤维是高度特化的有丝分裂后细胞，以合胞体形式组织，在放射治疗后容易发生与年龄相关的退化和萎缩。我们研究了肌纤维核的 DNA 修复能力，并将其与增殖性成肌细胞中的测量值进行了比较。我们重点研究了纠正电离辐射 (IR) 诱导损伤的 DNA 修复机制，即碱基切除修复、非同源末端连接和同源重组 (HR)。我们发现，在分化程度最高的成肌细胞肌管中，这些 DNA 修复机制表现出 DNA 修复蛋白向 IR 损伤 DNA 募集的动力学减弱。对于碱基切除修复和 HR，这种减弱可能与参与这些过程的关键蛋白的稳态水平降低有关。
腺苷信号传导抑制红细胞生成并促进髓样分化
造血是由骨髓中造血干细胞（HSC）产生所有血细胞的过程。促红细胞生成和颗粒状是造血的两个主要分支，分别是红细胞（RBC）和中性粒细胞的生产。虽然红细胞和髓样分化均来自相同的常见髓样祖细胞（CMP），但这两个过程之间的相互作用是复杂的，并且由不同的内在和外在因素紧密地策划，这些因子调节了祖细胞对一个细胞谱系或另一个细胞谱系或另一个细胞谱系的组合。1个末端红细胞生成和粒状植物发生在红细胞岛上，这些岛屿是骨髓中的专门微环体，该微晶体由中央宏观噬菌体组成，周围环绕着红细胞和中性粒细胞前体。2这些结构构成了独特的细胞微环境，并且通过提供必需的营养素，去除细胞碎片以及分泌细胞因子和生长方面来支持细胞增殖和分化至关重要。3越来越多的证据表明，在这些壁ches中发生平衡的微环境提示以及代谢物的运输和信号，还有其他
MAPK 和 PI3K 通路的双重靶向解锁 Braf 突变甲状腺癌类器官的再分化
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2023 年 11 月 5 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2023.03.30.534915 doi：bioRxiv 预印本
成年生命周期中大脑整体信号拓扑的时空去分化
图 1 全局信号 (GS) 拓扑的时空分布及其随年龄变化的时空去分化。面板 (a)，左：所有受试者的 GS 与局部信号之间的总平均一致性（热图）以及所有感兴趣区域 (ROI) 的平均一致性（折线图）。右：GSCORR 与年龄（热图）之间的相关性以及所有 ROI 的平均相关系数（折线图）。颜色条上带有星号的红色值表示显著 Z 值的阈值（FDR 校正，q < 0.05）。中间：GSCORR 与 GS 拓扑随年龄变化 (GS-TV) 之间的相关性，即 GS 拓扑随年龄变化的整体时空去分化。面板 (b)：每个 ROI 的时间去分化，具有去分化（负）和分化（正）趋势。图 (c)：各频率的空间去分化（负值）以及相应的去分化带散点图。红色虚线表示显著相关的阈值（FDR 校正，q < 0.05）。显著的 Z 值（P < 0.05，FDR 校正）用星号 (*) 表示。
使用与捕获的离子迁移率一起使用MALDI-TOF的per和多氟烷基物质（PFA）的检测，定量和异构体分化
摘要per-和多氟烷基物质（PFA）是一类有机化合物，它们因其在环境中的持久性，暴露于生物生物体及其不良健康影响而引起了全球关注。迫切需要开发分析方法，以表征各种样品矩阵中的PFA。基质辅助激光解吸/电离质谱（MALDI-MS）代表一种无色谱的MS方法，可执行基于激光的电离和对样品的原位分析。在本研究中，我们通过捕获的离子迁移率（TIMS）提出了MALDI飞行时间MS的PFAS分析，该型号基于尺寸与电荷比提供了气相分离的额外维度。MALDI矩阵组成和关键仪器参数被优化以产生不同的校准曲线范围。的校准曲线，而离子迁移率过滤启用了PFSAS的每个Trillion（PPT）范围。我们还成功地证明了使用TIMS在气相中分离出三种全氟辛磺酸（PFOS）结构异构体。我们的结果证明了利用MALDI-TOF-MS以及TIMS的新开发，用于快速，定量和敏感的PFA，铺平方法，以未来的高通量和对PFA的现场分析（例如MS成像应用）。
开发强大的诱导多能干细胞心房心肌细胞分化方案，以模拟心房心律不齐
电图尖峰振幅 - 反映传播动作电位上冲线的繁殖动作电位上冲线幅度明显小得多。房间协议之间的分化之间也存在显着差异。三种心房方案产生的单层具有尖峰幅度，聚集在<1 mV＆1-5 mV范围内，但只有心房（D1RA）方法产生的尖峰幅度超过8 mV（图2e）。在心房单层中，尖峰幅度幅度与校正时或校正的FPD值之间没有相关性。产生心房（D1RA）最高尖峰幅度的区别在<0.6秒<0.6秒且校正的FPD值<150 ms，表明有可能产生上层心房样
双重BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂FHD-286在急性髓样白血病的临床前模型中诱导功能分化和剪接缺陷
摘要BRG1/BRM相关因子（BAF）复合物是一种染色质重塑，对于维持许多癌症的细胞活力至关重要。这包括急性髓细胞性白血病（AML），其中BAF保持爆炸细胞的茎样转录状态。FHD-286是BAF ATPase亚基BRG1和BRM的双重抑制剂，目前正在复发或难治性AML和骨髓增生综合征中进行研究。先前已经证明，FHD-286在长时间用亚循环剂量处理后在临床前模型中诱导髓样分化标记CD11b的表达。在这里，我们进一步表征了通过RNA-Seq和全基因组CRISPR-CAS9敲除筛选在AML细胞系中低剂量FHD-286引起的分化表型。这些数据集和机械随访研究表明，用FHD-286处理的AML细胞系在功能上可以区分以获得产生超氧化阴离子并进行吞噬作用的能力。我们还发现，FHD-286治疗破坏了mRNA剪接，这可能是由BRG1/BRM抑制引起的AML细胞生长缺陷的原因。这项研究提出了多种机制，通过这些机制，FHD-286能够破坏AML爆炸的茎样转录状态，从而导致分化并最终导致细胞死亡。