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检查选择性CDK9抑制剂的更新Enitociclib，通过下调RNA聚合酶II Mediat
myc和由RNA-Seq确定的MCL1，以未处理的SU-DHL-4和SU-DHL-10 DLBCL细胞为单位为每百万（TPM）的转录本。b，su-dhl-4和su-dhl-10 dlbcl细胞在用三种CDK9抑制剂之一处理前18小时接种：eNitociclib（0.25或1μmol/L），atuveciclib（1μmol/L）或Kb-0742（1μ42（1μhol/l）。在4小时治疗后，洗涤细胞，孵育持续长达48小时。
通过瞬时 RNAi 表达操控大麻素生物合成
大麻 (Cannabis sativa L.) 可产生独特的植物大麻素，可用于制药。迄今为止，尚无针对大麻素生物合成基因的体内工程改造的报道，以更详细地阐明这些基因在这些具有医学重要性的化合物的合成中的作用。本文报道的是首次使用农杆菌浸润 RNAi 调节大麻素生物合成基因。用对应于 THCAS、CBDAS 和 CBCAS 基因序列的不同 RNAi 构建体转染的 Cannbio-2 C. sativa 菌株的真空浸润叶段使用实时定量 PCR 显示所有大麻素生物合成基因均显著下调。使用 RNAi 会发生显著的脱靶，导致高度同源转录本的下调。使用 pRNAi-GG-CBDAS-UNIVERSAL 观察到 THCAS (92%)、CBDAS (97%) 和 CBCAS (70%) 的显著 (p < 0.05) 下调。转染 pRNAi-GG- CBCAS 后，观察到 CBCAS (76%) 显著 (p < 0.05) 上调和 THCAS (13%) 不显著上调，表明相关基因能够合成多种大麻素。使用这种方法，可以进一步阐明对大麻素生物合成基因之间关系的理解。这种 RNAi 方法使功能基因组学筛选成为可能，可用于进一步的反向遗传学研究以及设计大麻菌株，其中目标大麻素生物合成基因过度表达和/或下调。诸如此类的功能基因组学筛选将进一步深入了解大麻中大麻素生物合成的基因调控。
急性髓样白血病中的Smad1损失KMT2A
结果：在这里，我们报告了KMT2A :: AFF1和KMT2A :: MLLT3融合基因依赖性基因的下调Smad1（TGF-B信号轴转录因子）。SMAD1表达在大多数AML患者样品和包含两个融合基因KMT2A :: AFF1和KMT2A :: MLLT3的细胞系中丢失。SMAD1表达的丧失是通过将两个KMT2A融合基因引入造血干细胞和祖细胞中的。SMAD1的损失与具有KMT2A :: AFF1和KMT2A :: MLLT3的测试细胞中SMAD1启动子的H3K4me3水平显着降低。Smad1在具有KMT2A :: AFF1融合基因的细胞中的表达影响了细胞在体外的体外和影响kmt2a :: aff1细胞系MV4-11的体外植入。在MV4-11细胞中Smad1表达引起Hoxa9和Meis1的下调，这是通过TGF-B刺激加强的。 此外，在MV4-11细胞中，SMAD1的存在敏化细胞对TGF-B介导的G1暂停。在MV4-11细胞中Smad1表达引起Hoxa9和Meis1的下调，这是通过TGF-B刺激加强的。此外，在MV4-11细胞中，SMAD1的存在敏化细胞对TGF-B介导的G1暂停。
克拉科夫内皮细胞会议 - JCET
蛋白质印迹分析显示，人类冠状动脉（≤30 岁、≥58 岁）和小鼠主动脉（3 周龄、65 周龄、109 周龄）中层蛋白 A/C 表达随年龄而下调。小鼠主动脉的流式细胞术分析显示，层蛋白 A/C 下调发生在内皮细胞 (EC) 和血管平滑肌细胞中，但不发生在外膜细胞中。EC 特异性层蛋白 A/C 消融（Ldlr-/- Lmnaflox/floxCdh5-CreERT2）的小鼠表现出出生后生长缺陷、动脉收缩压升高和寿命缩短。此外，这些小鼠的主动脉环显示内皮依赖性血管舒张功能受损，与 12 周龄对照组相比，野生型 114 周龄小鼠也观察到了这种情况。超声心动图研究显示，年轻和年老的 Ldlr-/- Lmnaflox/floxCdh5-CreERT2 小鼠均存在舒张功能障碍，这与心脏胶原沉积增加和血清 NT-proBNP 水平升高有关。高通量组学研究显示 Ldlr-/-Lmnaflox/floxCdh5-CreERT2 小鼠的几个生物过程发生了改变，表明存在内皮功能障碍，包括 Nos3 表达减少和一氧化氮信号通路中断。
fucosyllactose可预防高脂饮食诱导的...
抽象的目的是破译主要的人乳寡糖（HMO），2'-五甲基乳酸（2'FL）的机制，可以影响小鼠喂养高脂饮食（HFD）喂养的体重和脂肪质量增加。我们想阐明2'FL代谢作用是否与肠粘膜产生和分泌，粘蛋白糖基化和降解以及肠道微生物群，粪蛋白蛋白质组和内源于内源于内球蛋白（ECB）系统的调节有关。结果2'fl补充可降低HFD诱导的肥胖症和葡萄糖不耐症。这些作用伴随着肠道粘液层的几种变化，包括粘液产生和成分，以及分泌和跨膜粘蛋白，糖基转移酶以及涉及粘液分泌的基因的基因表达。此外，2'fl增加了参与粘蛋白糖降解的细菌糖基水解酶。These changes were linked to a significant increase and predominance of bacterial genera Akkermansia and Bacteroides , different faecal proteome profile (with an upregulation of proteins involved in carbon, amino acids and fat metabolism and a downregulation of proteins involved in protein digestion and absorption) and, finally, to changes in the eCB system.我们还研究了瘦和肥胖人类的粪便蛋白质组织，发现比较瘦小小鼠的类似变化。结论我们的结果表明，HMO 2'FL通过调节粘液层，肠道微生物群和欧洲央行系统来影响宿主代谢，并提出粘液层作为预防肥胖和相关疾病的新潜在靶标。
微调汽车T细胞的抗原敏感性
嵌合抗原受体（CAR）T细胞是“活药物”，通过抗体衍生的结合结构域特异性地识别其靶抗原，从而导致T细胞激活，扩展和销毁同源靶细胞。FDA/EMA CAR T细胞用于治疗B细胞恶性肿瘤的批准将CAR T细胞疗法确立为现代免疫疗法的新兴支柱。然而，几乎每名接受CAR T细胞疗法的患者在第一年内都患有疾病复发，这被认为是由于癌细胞上的CAR靶抗原的下调或丢失，以及功能能力降低，称为T细胞耗尽。在汽车激活阈值下方的抗原下调使T细胞保持沉默，使CAR T细胞疗法无效。使用CAR T细胞用于治疗越来越多的恶性疾病，尤其是实体瘤的疾病，需要增强汽车敏感性以在癌细胞上低密度的靶向抗原。在这里，我们讨论了即将到来的策略和当前设计汽车以识别抗原低癌细胞的挑战，旨在提高敏感性和最佳治疗性效率，同时降低肿瘤复发的风险。
增强成骨细胞活性并加速骨折愈合
骨折延迟愈合 (DFH) 是骨折术后常见的并发症，其发病机制尚不完全清楚。本研究致力于研究 miR-656-3p 和骨形态发生蛋白 2 (BMP-2) 在 DFH 中的作用和潜在机制。研究招募了 94 名正常骨折愈合 (NFH) 患者和 88 名股骨颈 DFH 患者。使用 RT-qPCR 量化血清 miR-656-3p 和 BMP-2 表达，并使用 ROC 分析评估它们对 DFH 的诊断潜力。通过逻辑回归分析确定影响骨折愈合的因素。诱导 MC3T3-E1 细胞的成骨分化，然后利用 CCK-8、流式细胞术和成骨标志物的 mRNA 表达分析评估细胞增殖、凋亡和分化能力。通过荧光素酶报告基因检测验证了 miR-656-3p 和 BMP-2 之间的靶向关系。与 NFH 患者相比，DFH 患者的 miR-656-3p 水平显著升高，而 BMP-2 水平下降，两者的表达模式呈负相关。逻辑回归分析显示，miR-656-3p 和 BMP-2 是骨折愈合的影响因素，两者联合评估对 DFH 的预测价值更高。miR-656-3p 下调促进 MC3T3-E1 细胞增殖和分化，同时抑制细胞凋亡。BMP-2 被确定为 miR-656-3p 的靶点，当 BMP-2 表达受到抑制时，BMP-2 可抵消 miR-656-3p 下调的影响。miR-656-3p 通过靶向 BMP-2 来调节成骨细胞功能，为 DFH 的管理提供了新的治疗和诊断靶点。
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每烷基物质（PFA）是在组织中生物累积的普遍环境污染物，并对人类健康构成风险。越来越多的证据将PFA与神经退行性和行为障碍联系起来，但其对神经元功能的影响的潜在机制在很大程度上尚未探索。在这项研究中，我们利用了分化为神经元样细胞的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞，研究六种PFAS化合物的影响 - 全氟辛基酸（PFOA），全氟二氨基甲硫酸含量8：2荧光素体磺酸盐（8：2 fts）和8：2荧光素体醇（8：2 FTOH） - 神经元健康。在30 µm暴露24小时后，PFA的积累范围为100–7500 ng/mg的蛋白质。转录组分析显示，跨处理（P ADJ <0.05）721个差异表达的基因（DEG），在所有PFAS暴露之间共有11次DEG，表明神经元PFAS毒性的潜在生物标志物。PFOA处理的细胞显示与突触生长和神经功能有关的基因下调，而PFO，PFDS，8：2 fts和8：2 FTOH暴露导致与低氧反应和氨基酸代谢相关的基因上调。脂质组分析进一步表明，PFDA，PFD和8：2 fts的脂肪酸上调显着，并在8：2 FTOH的情况下与三酰基甘油的下调一起。这些发现表明，PFA的神经毒性在结构上依赖性，从而对可能导致PFAS诱导的神经元功能障碍的分子过程提供了见解。
CRISPR 干扰克隆变异的富含 GC 的非编码 RNA 家族，导致恶性疟原虫中 var 基因普遍受到抑制
摘要 人类疟原虫恶性疟原虫利用 PfEMP1 编码 var 基因家族的互斥表达来逃避宿主免疫系统。尽管在分子层面上对默认沉默机制的理解取得了进展，但独特表达的 var 成员的激活机制仍然难以捉摸。富含 GC 的非编码 RNA (ncRNA) 基因家族与表达 var 基因的疟原虫物种共同进化。在这里，我们表明这个 ncRNA 家族以克隆变异的方式转录，当 ncRNA 位于活性 var 基因相邻和上游时，单个成员的主要转录发生。我们开发了一种特定的 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 策略，可以抑制所有富含 GC 的成员的转录。缺乏富含 GC 的 ncRNA 转录导致环状期寄生虫中整个 var 基因家族的下调。令人惊讶的是，在成熟的血液阶段寄生虫中，富含 GC 的 ncRNA CRISPRi 影响了其他克隆变异基因家族的转录模式，包括所有 Pfmc-2TM 成员的下调。我们为富含 GC 的 ncRNA 转录在 var 基因激活中的关键作用提供了证据，并发现了与寄生虫毒力有关的各种克隆变异多基因家族的转录控制之间的分子联系。这项工作为阐明控制恶性疟原虫免疫逃避和发病机制的分子过程开辟了新途径。
烟酰胺单核苷酸（NMN）在2型糖尿病中通过脂肪组织中的意外作用，而不是通过线粒体生物发生
摘要：烟酰胺单核苷酸（NMN）已成为针对年龄相关疾病（包括2型糖尿病）的有希望的治疗干预措施。在这项研究中，我们证实了NMN治疗对葡萄糖摄取的先前观察到的影响，并研究了其在各种组织和细胞系中的基本机制。通过迄今为止最全面的蛋白质组学分析，我们发现了一系列新型器官特异性作用，负责通过IPGTT：脂肪组织生长来测量的葡萄糖摄取（通过增加蛋白质合成，降解和MTORPORPRIFTIAL SIGNAMENTION提高）。值得注意的是，我们观察到了热UCP1的上调，促进了肌间脂肪组织中的葡萄糖转化为热量，同时显示出对肌肉和大脑线粒体生物发生的令人惊讶的抑制作用。此外，肝脏和肌肉细胞表现出独特的反应，其特征是剪接体下调和同时上调伴侣，蛋白酶体和核糖体，从而导致轻度受损和能量感知的蛋白质合成机制。此外，我们的发现揭示了大脑中明显的代谢重新布线。这涉及增加酮体的产生，线粒体Oxphos和TCA循环成分的下调以及诱导众所周知的禁食相关作用。共同阐明了NMN作用的多方面性质，突出了其特异性效应及其在改善葡萄糖摄取中的作用。这些发现加深了我们对NMN治疗潜力的理解，并为管理代谢疾病的新策略铺平了道路。