XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemdownregulation
二甲双胍改变Foxp3，Rorc和Tbx21的mRNA表达，并调节2型糖尿病患者的肠道菌群
摘要：Covid-19仍然是一个重要的全球关注点，特别是对于面临住院和死亡风险升高的2型糖尿病患者而言。二甲双胍是2型糖尿病的主要治疗方法，它表现出有希望的多效特性，可大大减轻疾病的严重程度并加速康复。我们对肠道菌群的研究以及促炎和抗炎的T淋巴细胞亚群的mRNA表达表明，二甲双胍会增加细菌多样性，同时调节与T-淋巴细胞相关的基因表达。这项研究发现，与对照组相比，未服用二甲双胍的人的Foxp3表达下调了6.62-倍，将RORC的表达上调了29.0倍，而TBX21的表达则升高了1.78倍。另一方面，与对照组相比，二甲双胍患者在FOXP3表达中表现出1.96倍上调，RORC表达的下调1.84倍，TBX21表达的下调为11.4倍。此外，我们发现了与肠道菌群（F/B比和α多样性指数）和促炎生物标志物的相关性。对二甲双胍对T细胞和肠道微生物群的影响的新发现，通过临床试验为进一步的探索打开了新的视野，以验证和确认我们的数据。二甲双胍调节免疫反应并增强肠道菌群多样性的潜力表明，对2型糖尿病患者的治疗干预措施有希望的途径，面临Covid-19的严重结果的风险增加。
去泛素化酶USP1在结直肠癌细胞中被ML323自动泛素化和不稳定
目标：我们先前的研究表明，USP1抑制剂ML323在结直肠癌（CRC）细胞中下调了USP1，但特定机制仍然未知。方法：将CRC细胞裂解以进行免疫印迹以检测蛋白质表达。定量实时PCR进行检查以检查mRNA水平。进行了环己酰亚胺追逐测定法，以评估USP1的半衰期。共沉淀用于分析USP1的多泛素化。结果：CRC细胞中蛋白酶体抑制剂MG132增强了USP1蛋白稳定性。野生型USP1被MG132上调，但没有其催化突变体。此外，MG132也增强了USP1的多泛素化，这表明USP1通过泛素蛋白蛋白酶体途径降解。同时，我们证实ML323在CRC细胞中下调了USP1的表达，并且环己酰亚胺追逐测定也显示ML323降低了USP1蛋白质的稳定性。进一步的结果表明，MG132消除了ML323诱导的USP1下调和不稳定。此外，caspase抑制剂Z-VAD并未逆转USP1蛋白的不稳定，这进一步表明ML323诱导的USP1下调并不取决于CRC细胞中细胞死亡的影响。结论：我们的结果表明USP1是自动泛素化的，ML323通过CRC细胞中的泛素蛋白酶体途径不稳定USP1，为抗CRC药物的开发提供了针对USP1的理论基础。关键字：大肠癌，USP1，ML323
从不同溶剂加工的有机太阳能电池的效率同样高的效率揭示了形态控制的关键因素
小胶质细胞神经蛋白浮肿在早期病理阶段似乎是神经保护作用的，但神经毒性通常是在阿尔茨海默氏病（AD）的神经变性之前进行的。然而，由于复杂的神经元-GLIA相互作用，小胶质细胞活性在AD进展过程中如何转移到神经毒性状态。在这里，探索了探索3D人类AD小脑，AD患者的脑组织和5XFAD小鼠的AD中有害小胶质细胞增多的机制。在人类和动物AD模型中，淀粉样蛋白β（A 𝜷）过表达的神经元和反应性星形胶质细胞产生干扰素 - γ（IFN𝜸）和过度的氧化应激。IFN𝜸会导致有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的下调以及在微胶质细胞中kelch样ECH样蛋白1（KEAP1）的上调，这些蛋白1（KEAP1）失活核因子红细胞因子 - 红细胞 - 核酸2（NRF2）和敏感性因素和敏感性敏感性和敏感性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性作用。 kappa b（nf𝜿B） - 轴。 促进弹性小胶质细胞反过来会产生神经毒性一氧化氮和促进弹性介体加剧突触障碍，磷酸化的TAU积累和可分辨的神经元丧失。 有趣的是，在小胶质细胞中恢复NRF2可防止促进性小胶质细胞的激活，并且显着阻止了Ad Minibrain的Tauopathy。 综上所述，可以预见，小胶质细胞中IFN 𝜸驱动的NRF2下调是改善AD病理学的关键靶标。IFN𝜸会导致有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的下调以及在微胶质细胞中kelch样ECH样蛋白1（KEAP1）的上调，这些蛋白1（KEAP1）失活核因子红细胞因子 - 红细胞 - 核酸2（NRF2）和敏感性因素和敏感性敏感性和敏感性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性作用。 kappa b（nf𝜿B） - 轴。促进弹性小胶质细胞反过来会产生神经毒性一氧化氮和促进弹性介体加剧突触障碍，磷酸化的TAU积累和可分辨的神经元丧失。有趣的是，在小胶质细胞中恢复NRF2可防止促进性小胶质细胞的激活，并且显着阻止了Ad Minibrain的Tauopathy。综上所述，可以预见，小胶质细胞中IFN 𝜸驱动的NRF2下调是改善AD病理学的关键靶标。
经典和靶向抗白血病药物干扰急性髓系白血病中的胆固醇生物合成基因：治疗意义
图 1 阿糖胞苷和奎扎替尼协同下调胆固醇生物合成程序。GSEA 富集条形图描绘了在 21% 和 1% O 2 条件下暴露于 (A) 1 μ mol/L 阿糖胞苷和 (B) 1 nmol/L 奎扎替尼 48 小时的 Molm14 细胞中负富集和正富集最多的基因集的标准化富集分数。在差异表达基因中，胆固醇生物合成的抑制是 1% O 2 下阿糖胞苷和奎扎替尼反应的主要特征。 (C) RNA 序列分析显示胆固醇生物合成程序的下调是由阿糖胞苷和奎扎替尼治疗协同诱导的。在较低的 O 2 张力下，这种影响会增强。（Ctrl = 未处理对照；Cyt = 阿糖胞苷；Quiz = 奎扎替尼）。针对胆固醇生物合成程序的特定成员（HMGCS1、MSMO1、LSS 和 SQLE）的重点定量 RT-PCR 检测证实了阿糖胞苷对 (D) Molm14 和 (E) THP-1 细胞的下调作用。在缺氧条件下，阿糖胞苷治疗的负面影响似乎被放大。对相对抗阿糖胞苷的 THP-1 细胞使用较高剂量的阿糖胞苷。结果表示与 21% O 2 浓度下未处理的对照（n = 3）相比，mRNA 表达的平均 ± SEM 倍数增加。mRNA 表达的统计学显著差异表示如下：* 或 ‡ P < .05；** 或 ‡‡ P < .01；*** 或 ‡‡‡ P < .001
Beamion Lung-1，Zongertinib的IA/B期试验（BI 1810631）在实体瘤患者中：专注于
a）用BI 3706674作为单药或与Cetuximab在指定的给药方案下处理BI 3706674后，肿瘤体积的变化百分比变化为5个代表性CRC KRAS G12V突变的PDX模型。小鼠进行口服治疗。b）具有BI 3706674单药和西妥昔单抗组合治疗的CRC PDX的肿瘤生长抑制（TGI％）的概述。c＆d）RNASCOPE分析，显示了DUSP6下调和H＆E图像，分别显示了治疗端点处C1035和C1142肿瘤的肿瘤面积减少。
用于恶性疟原虫基因功能研究的无泄漏诱导型 CRISPRi/a 系统
摘要 通过将催化失活的 Cas9 (dCas9) 与组蛋白脱乙酰酶 (Sir2a) 或乙酰转移酶 (GCN5) 的活性域融合，该 CRISPR 干扰/激活 (CRISPRi/a) 系统允许在转录水平上进行基因调控，而不会导致寄生虫基因组发生永久性变化。然而，dCas9 的组成性表达对研究必需基因构成了挑战，这可能会导致寄生虫的适应性变化，掩盖真正的表型。在这里，我们开发了一种无泄漏诱导型 CRISPRi/a 系统，通过整合 DiCre/loxP 调节子，允许在雷帕霉素瞬时诱导下表达 dCas9-GCN5/-Sir2a，这允许通过引入针对其转录起始区的向导 RNA 来方便地转录调控感兴趣的基因。利用在无性红细胞发育过程中处于沉默状态或从低水平到高水平表达的八种基因，我们评估了该系统在无性寄生虫中的稳健性和多功能性。对于大多数分析的基因，这种可诱导的 CRISPRi/a 系统导致目标基因在 mRNA 水平上上调或下调 1.5 到 3 倍。PfK13 和 PfMYST 表达的改变导致对青蒿素的敏感性改变。对于自噬相关蛋白 18（与青蒿素抗性相关的必需基因），通过可诱导的 CRISPRi/a 获得了 0.2 倍的上调或下调，导致生长迟缓。对于配子发生的主要调节器 PfAP2-G，通过 CRISPRa 获得了 0.10 倍的 PfAP2-G 转录本增加，导致。诱导寄生虫的配子体血症高出 4 倍。此外，可诱导的 CRISPRi/a 还可以调节配子体中的基因表达。这种可诱导的表观遗传调控系统为研究恶性疟原虫的基因功能提供了一种快速方法。
沉默白细胞介素 6 和糖蛋白 130 可抑制癌细胞生长并诱导细胞凋亡
摘要背景：各种信号通路促进癌症生长并抑制癌细胞凋亡。据报道，各种癌症中白细胞介素 (IL)-6 细胞因子水平升高及其通过 IL-6 受体的信号传导与预后不良有关。另一方面，靶向 IL-6 和 IL-6 受体与癌症的改善作用有关。因此，本研究旨在抑制 IL-6 及其受体 (糖蛋白 130，[gp130]) 并协同减少体外癌症进展。方法：因此，使用 4T1 和 CT26 癌细胞系分析同时阻断 IL-6 和 gp130 的疗效。此外，使用小干扰核糖核酸 (siRNA) 分子来抑制这些因子的表达。使用定量实时聚合酶链反应测定法研究靶基因的表达。此外，采用 MTT 测定法研究细胞存活率。最后，用酶联免疫吸附试验测定细胞因子。结果：用脂质体转染癌细胞导致两种细胞系中这些因子的显著下调。此外，IL-6 和 gp130 的下调导致细胞死亡显著诱导，这与两种细胞的增殖潜力降低有关。最终，IL-6 沉默显着抑制了两种细胞中 IL-6 的分泌。结论：这些发现意味着同时沉默 IL-6 和 gp130 可以被视为一种潜在的抗癌治疗方法，应在未来的研究中进一步考虑。关键词：白细胞介素 6、癌症免疫疗法、糖蛋白 130、siRNA、白细胞介素 6 受体
磷酸盐感应器细胞器调节磷酸盐和组织稳态
无机磷酸盐（P I）是生命的必需分子之一。然而，对动物组织中的细胞内P I代谢和信号传导知之甚少。在观察到慢性P I饥饿会导致果蝇的消化性上皮中引起过度增殖，我们确定P I饥饿会触发P I Transporter PXO的下调。与P I饥饿一致，PXO缺乏引起中肠过增高。有趣的是，免疫染色和超微结构分析表明，PXO特异性标记了非典型的多层细胞器（PXO主体）。此外，通过使用Förster共振能量转移（FRET）P I传感器2进行P i成像，我们发现PXO限制了胞质P I水平。PXO身体需要PXO进行生物发生，并在P I饥饿后发生降解。PXO体的蛋白质组学和脂质组表征揭示了其独特的特征，作为细胞内P I储备。因此，P I饥饿会触发PXO下调和PXO体降解，作为增加胞质P I的补偿机制。最后，我们将激酶的连接器与AP-1（CKA）（CKA）（CKA）和JNK信号3的一个组件（CKA）确定为PXO敲低或P I饥饿诱导的高增殖的介体。总的来说，我们的研究将PXO体作为胞质P I水平的关键调节剂，并鉴定出P i依赖性的PXO – CKA – JNK信号传导控制组织稳态。
处方指南更新Dapagliflozin（Forxiga®）或...
处理dapagliflozin和empagliflozin的背景是sglt-2（钠 - 葡萄糖CO转运蛋白2）抑制剂。钠 - 葡萄糖共转运蛋白2在近端肾小管中表达，负责大多数从管状腔中重新吸收过滤的葡萄糖。因此，通过抑制SGLT2，这些药物减少了过滤葡萄糖的重吸收，从而促进了尿葡萄糖排泄。dapagliflozin和empagliflozin还减少了钠的重吸收，并增加了钠向远端小管的递送。这可能会影响几种生理功能，包括但不限于降低心脏的前和后载和交感神经的下调，并降低倾斜度内压，这被认为是由肾小管层次增加的反馈介导的。
熟练不匹配修复结直肠癌的患者的新辅助肿瘤内流感疫苗治疗导致CD8+ T细胞的肿瘤浸润增加，PD-L1的上调：一项1/2期临床试验
结直肠癌的抽象背景，免疫检查点抑制剂的作用主要限于缺乏不匹配修复肿瘤的患者，其特征是CD8+T细胞的高级浸润。缺乏熟练的不匹配修复肿瘤中增加肿瘤内CD8+T细胞浸润的干预措施。方法我们进行了概念验证阶段1/2临床试验证明，该试验患有非近去sigmoid或直肠癌的患者，该患者计划接受治疗性手术的治疗，并用内窥镜内镜内施用的新辅助疫苗疫苗进行治疗。血液和肿瘤样品。主要结果是干预的安全性。评估病理肿瘤退化等级，免疫组织化学，血液流式细胞仪，组织批量转录分析以及肿瘤区域的空间蛋白质分析都是次要结果。结果总共包括10名患者。中位患者年龄为70岁（54-78岁），女性为30％。所有患者均具有国际癌症控制阶段I – III肿瘤的熟练不匹配修复结合。没有发生内窥镜安全事件，所有患者正按计划进行治疗手术（干预后9天）。在接种疫苗接种后，CD8+T细胞肿瘤的浸润增加（中位数为73 vs 315细胞/mm 2，p <0.05），以及与中性粒细胞相关的Messenger RNA基因表达的显着下调以及编码细胞毒性功能的转录物相关的上调。空间蛋白质分析显示，程序性死亡凸式1（PD-L1）（调整后的P值<0.05）和FOXP3下调（调整后的P值<0.05）的局部上调显着上调。