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DCAF11 通过亲电蛋白水解靶向嵌合体支持靶向蛋白质降解
摘要：配体诱导的蛋白质降解已成为一种引人注目的方法，通过将蛋白质引导至泛素蛋白酶体机制来促进蛋白质从细胞中的靶向消除。到目前为止，仅发现有限数量的 E3 连接酶支持配体诱导的蛋白质降解，这反映了用于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 设计的 E3 结合化合物的缺乏。在这里，我们描述了一种功能筛选策略，该策略使用候选亲电 PROTAC 的集中库来发现通过共价结合 E3 连接酶来降解人体细胞中蛋白质的双功能化合物。机制研究表明，亲电 PROTAC 通过修饰 DCAF11（一种特征不明显的 E3 连接酶底物接头）中的特定半胱氨酸起作用。我们进一步表明，DCAF11 导向的亲电 PROTAC 可以降解人类前列腺癌细胞中的多种内源性蛋白质，包括 FBKP12 和雄激素受体。我们的研究结果表明 DCAF11 是一种 E3 连接酶，能够通过亲电 PROTAC 支持配体诱导的蛋白质降解。■ 简介
PROTAC的作用机制及临床价值
PROTAC 提供了一种新机制，与传统的小分子抑制剂相比，它们可以高选择性地显著降低细胞中目的蛋白 (POI) 的利用度，同时大大降低副作用 [1]。第一个 PROTAC 由 Craig M. Crews 于 2001 年开发，自这一突破以来，该领域在过去二十年中得到了迅速发展 [2]。PROTAC 具有由三个元素组成的双功能结构——E3 泛素连接酶配体 [3,4]、POI 配体和连接两个配体的连接区。POI 配体通过与目的蛋白结合并将其隔离到连接的 E3 配体上，选择性地靶向并“劫持”目的蛋白。然后，E3 连接酶配体从胞质中募集 E3 泛素连接酶到含有结合目标蛋白的 PROTAC 复合物中，连接区将 POI 和 E3 连接酶配体结合在一起 [ 5 ]。因此，目标蛋白和 E3 连接酶被人为地拉近，从而允许蛋白靶标进行多泛素化，随后被蛋白酶体破坏（图 1 ）。PROTAC 可用于破坏任何蛋白靶标，甚至是非天然泛素化的蛋白。文献表明，使用 PROTAC 技术可以降解 50 多种不同的靶蛋白。目前的靶标包括蛋白激酶、核受体和转录因子，还有更多潜在靶标正在开发中 [ 6 ]。本文涵盖的概念
博士项目建议书
E3 连接酶是一类异质性蛋白质，其生物学复杂且了解甚少，组织表达和活性也各不相同。它们被归类为 HECT（与 E6 相关蛋白 C 端同源）、RING（真正有趣的新基因）或 U-box 蛋白。这三类蛋白在泛素转移机制和蛋白质复合物组成方面有所不同 (8)。由于化学物质的可用性较差，TPD 招募新型 E3 也受到限制。尽管如此，最近的研究表明，几种新型 E3 与 PROTAC 和 MGD 具有活性，包括 DCAF15、DCAF16、KEAP1、RNF4、HERC4 (6,7)，而且该领域正在迅速扩大。E3 连接酶的异常表达和活性通常是癌细胞的特征 (3,5,4)，可用于治疗以产生癌症或组织选择性降解剂。
PROTAC 降解剂临床试验总结
2010年，Itoh等人利用甲基乌苯美司合成了另一种PROTAC分子，以募集E3连接酶（凋亡蛋白抑制剂（IAP））来降解POI。为了提高效力和靶标选择性，具有高亲和力和特异性的小分子（例如，募集E3连接酶cereblon（CRBN）的邻苯二甲酰亚胺或识别E3连接酶Von Hippel-Lindau（VHL）的VHL-1）进入PROTAC分子，进而下调多种癌症靶标，例如Ikaros家族锌指蛋白1/3（IKZF1/3）和雌激素相关受体α（ERRα）。基于小分子的PROTAC的突破为PROTAC作为癌症治疗策略开辟了一条新道路。
可再生能源选址和许可政策评估
利益相关者，E3 分析了可再生能源选址和许可政策，并提出了加速可再生能源部署的建议，同时最大限度地减少对自然的影响，最大限度地为社区带来利益。E3 的研究结果旨在为政策制定者、倡导组织和其他各州在考虑选址和许可政策时提供帮助。
药物化学和赋能技术的最新趋势。药物研究学会会议的精彩内容。伦敦 – 2022 年 12 月 8 日
利用蛋白酶体介导的蛋白酶降解靶向嵌合体 (PROTAC) 选择性降解致病蛋白的能力是药物发现领域中一个令人兴奋的研究领域。PROTAC 由 3 个组件组成：E3 连接酶结合剂、接头和目标蛋白结合剂。任何 PROTAC 程序都可能需要合成大量化合物，这些化合物包含不同的 E3 连接酶、接头和靶向结合剂，以便识别命中化合物。PROTAC 的连续合成可能很慢，如果通过定制化学方法进行，有时需要几个月的时间，这对于快速的设计、制造、测试、分析 (DMTA) 周期来说太慢了。为了解决这个问题，GSK 开发了一个 E3 连接酶结合剂和接头库（图 2）。在开发用于 PROTAC 匹配物发现的阵列平台时，GSK 投资确定了高通量化学条件，以便从各种连接点探索 E3 连接酶，制备了千克级连接酶结合物以供平台使用，并在单体组中加入了专有的 E3 结合物。该平台的目标是使项目团队能够在不到 1 个月的时间内从获得功能化结合物到获得降解数据。在 PROTAC 平台的开发过程中，准备了数百种单体，这些单体具有各种长度和类型的连接物，以快速确定起点并探索降解结构 - 活性关系 (SAR)。
蛋白质Isgylation：翻译后修饰，对恶性肿瘤的影响
干扰素（IFN）刺激的基因15（ISG15）是由两个泛素样（UBL）结构域组成的15 kDa蛋白。一个铰链序列将N末端UBL结构域连接到C末端UBL结构域，该结构域具有含有赖氨酸，精氨酸和甘氨酸残基（LRLRRGG）的基序[1-4]。通过此序列，ISG15通过E1-激活酶（UBE1L）的顺序作用，E2偶联酶[泛素蛋白 - 偶联酶E2 L6（UBCH8）和E3 liig and rldl rldl rldl rldl and hh3 lig hh 3 ligh酶（ube1l）和rldl rld hhst iSG15与赖氨酸（LYS）残基上的靶蛋白共价相关。泛素蛋白连接酶5（HERC5），Ariadne RBR E3泛素蛋白连接酶1（Hhari）和包含25个（TRIM25）的三方基序[5-8]。此过程称为IsgyLation，以三个步骤发生，类似于蛋白质泛素化过程：（a）UBE1L介导了三磷酸腺苷（ATP）依赖性硫酯与ISG15的形成； （b）ISG15通过式式反应从UBE1L转移到UBCH8，形成ISG15和UBCH8之间的硫酯键； （c）从ISG15-E2酶复合物中，E3连接酶促进了ISG15向靶蛋白的LYS残基的转移和共价附着。因此，e3 ligases herc5，hhari和trim25介导底物的特异性[5-8]。蛋白质Isgylation受调节
BTK和CIAP1蛋白质降解器三元复合物的快照和合奏
杂功能嵌合降解器是一类配体，它们募集靶蛋白到E3泛素连接酶以驱动化合物依赖性蛋白质降解。对作用机理至关重要的是靶，降解器和E3连接酶之间形成三元复合物，以促进泛素化和随后的降解。然而，存在对三元复合物结构的有限见解，包括几乎没有对最广泛选择的E3，凋亡1的细胞抑制剂的研究（CIAP1）。我们的结果揭示了独特的三元复合结构的见解，并表明增加的三元复合稳定性/刚度不一定总是与提高的降解效率相关。
EPRI EMP 报告和电网安全：关键信息
EPRI EMP 报告和电网安全：关键信息背景 4 月 30 日，电力研究所 (EPRI) 将发布其最新电磁脉冲 (EMP) 报告的结果，题为《高空电磁脉冲和大容量电力系统》。该研究重点关注单次高空核爆炸产生的 E1、E2 和 E3 EMP 的潜在综合影响。该研究还确定并测试了 E1 EMP 影响的潜在缓解方案。这是 EPRI 的第三份也是最后一份报告，重点关注高空电磁脉冲 (HEMP) 对大容量电力（或电力传输）系统的潜在影响。主要合作者包括美国能源部、劳伦斯利弗莫尔国家实验室、桑迪亚国家实验室、洛斯阿拉莫斯国家实验室、国防威胁降低局和电力部门协调委员会。地球大气层之上的核爆炸会将电磁能量推向地表，产生一个初始的、持续时间短的脉冲，上升时间为 2.5 亿分之一秒 (E1)；一个中间脉冲，其特征类似于附近雷击引起的脉冲 (E2)；以及一个可能持续数分钟的晚期脉冲，类似于太阳耀斑引起的严重地磁扰动 (E3)。每种类型的脉冲都会对电子设备造成不同的物理影响。EPRI 的第一份 EMP 报告于 2017 年 2 月发布，重点关注 E3 以及单次 HEMP 事件对大型电力变压器造成热损坏的可能性。研究结果表明，只有“少数地理上分散的变压器存在潜在的热损坏风险”。第二份报告于 2017 年 12 月发布，研究了 E3 是否可能导致电压崩溃。研究结果表明，E3 可能导致电压崩溃，但“仅由晚期脉冲或 E3 导致的服务中断将仅限于区域层面，不会引发全国性电网故障。”该研究还得出结论，潜在影响可以减轻。这份关于 E1、E2 和 E3 对架空输电线、变电站和开关站的潜在综合影响的新报告显示，初始 E1 和晚期 E3 脉冲可能会引发区域服务中断，但不会引发全国性电网故障。EPRI 得出结论，“恢复时间预计与其他极端事件导致的大规模电力中断相似，前提是采取针对