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淀粉样变性诊所心力衰竭指南
心脏淀粉样变性是由淀粉样蛋白原纤维沉积在心脏外部空间中引起的疾病。在不同类型的淀粉样变性中，几乎所有心脏淀粉样变性病例都是由轻链淀粉样变性（AL）或经胸甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）引起的。心脏内淀粉样蛋白的浸润会导致心脏肌肉的进行性功能障碍和限制性心肌病的发育。心脏的传导系统也可能受到影响，包括雅利亚和传导阻滞在内。淀粉样蛋白心肌病是心力衰竭和心律不齐的重要原因。
使用镜像噬菌体显示
阿尔茨海默氏病和其他陶氏病与由tau蛋白以及有毒的tau低聚物组成的神经纤维缠结有关。因此，病理tau聚集的抑制剂是针对未来靶向aupathies的未来疗法的潜在有用的候选者。已知tau中的两个六肽，desiged phf6*（275-vqiink-280）和PHF6（306-vqivyk-311），已知可以促进tau聚集。最近，PHF6*段被描述为TAU聚集的更有效的驱动因素。因此，我们使用大型肽文库使用镜像噬菌体显示器来识别由D-替象体氨基酸组成的原纤维结合肽。已经证明了蛋白酶稳定且免疫原性的体内肽对体内应用的适合性。已鉴定的d-替代肽MMD3及其恢复形式，desig-
标题：炎症在人性化小鼠心脏淀粉样变性的人源化小鼠模型中的作用
背景：全身性淀粉样变性代表了一组蛋白质不满意的疾病，这些疾病赋予了全球数百万患者的发病率和死亡率。经硫代蛋白心脏淀粉样变性（ATTR）是一种特别毁灭性的淀粉样蛋白疾病，影响中年和老年人，并导致心肌病（ATTR-CM），其中位存活率为2.5至3。5年[1，2]。attr-cm可以是遗传性的，导致年轻患者的侵略性疾病病程。美国最普遍的TTR变体是V122i，在3-4％的非裔美国人中发现了这一点[3]。尽管医疗保健负担很大，但由于缺乏疾病意识和有限的诊断技术，Attr-CM仍未诊断出来[4]。在过去的十年中，体内模型的信息性很难被证明是难以捉摸的[5]。此外，由于淀粉样蛋白原纤维沉积而没有可用的治疗方法来逆转心脏功能障碍[1，6，7]。因此，对ATTR-CM的分子机制的更好理解对于开发新型有效疗法至关重要。
Crtap 小鼠模型中的肌腱和运动表型……
在严重隐性 OI 的小鼠模型中，我们发现与野生型相比，突变型跟腱和髌腱在 1 个月和 4 个月时更薄更弱，胶原交联增加，胶原纤维大小减小。Crtap -/- 小鼠的髌腱在骨骼成熟时 CD146 + CD200 + 和 CD146 - CD200 + 祖细胞样细胞的数量也会发生改变。对 1 个月大的 Crtap -/- 小鼠的跟腱和髌腱进行的 RNA 测序分析显示，基质和肌腱标志基因表达失调，同时伴有 TGF- b、炎症和代谢信号的预测改变。4 个月时，Crtap -/- 小鼠的髌腱中 SMA、MMP2 和磷酸化 NF k B 染色增加，与过度基质重塑和组织炎症一致。最后，一系列行为测试显示，4 个月大的 Crtap -/- 小鼠存在严重的运动障碍和握力下降——这种表型与肌腱病理相关。
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毒和抗菌淀粉样蛋白HCI G7淀粉样蛋白以神经退行性疾病的作用而闻名，是稳定的蛋白质原纤维，它们在物种中也具有重要的生理功能。在微生物中，它们充当毒力因子，增强感染并提出抗毒素药物的靶标，而抗毒素药物可能诱导的耐药性比杀菌治疗更少。使用X射线晶体学和冷冻术，我们发现了毒力淀粉样蛋白的意外结构多样性，包括超越规范性交叉β结构以外的新型交叉α纤维类。我们还从各种生物体中鉴定出抗菌肽（AMP），它们会自组合成淀粉样蛋白原纤维，将淀粉样蛋白与宿主防御联系起来。在有毒和抗菌淀粉样蛋白中，我们观察到响应环境线索的结构切换，提示动态调节机制。这些发现扩展了我们对淀粉样蛋白毒性，神经免疫性和进化的理解，同时为药物开发和功能性纳米材料提供了新的途径。
转甲状腺素心脏淀粉样变性的改良疗法
甲状腺素转运蛋白心脏淀粉样变性 (ATTR-CA) 是一种不可避免地进展且致命的心肌病。随着对甲状腺素转运蛋白错误折叠以及随后心肌内淀粉样蛋白原纤维积聚的潜在发病机制的了解不断加深，人们开发了几种作用于疾病途径不同阶段的疾病改良疗法。Tafamidis 是首个获批用于治疗 ATTR-CA 的疗法，至今仍是唯一一个，它与 acoramidis 一起稳定甲状腺素转运蛋白四聚体，防止分解、错误折叠和淀粉样蛋白原纤维的形成。基因沉默剂（如 patisiran、vutrisian 和 eplontersen）和新型基因编辑疗法（如 NTLA-2001）可减少肝脏中甲状腺素转运蛋白的合成。抗淀粉样蛋白疗法是 ATTR-CA 的另一种治疗策略，旨在结合淀粉样蛋白原纤维表位并刺激巨噬细胞介导的心肌淀粉样蛋白原纤维清除。许多此类疗法尚处于早期研究阶段，但代表了尚未满足临床需求的重要领域，甚至可能逆转疾病并恢复晚期患者的心脏功能。
无线可编程的，皮肤整合的热...
蛋白质聚集体的prion虫是大脑中神经原纤维病变传播的主要假设，包括与阿尔茨海默氏病有关的tau包含物的扩散。tau种子的细胞摄取机制和随后的胞质tau的成核聚合是该领域的主要问题，并且很少探索进入入口和成核机制之间的电位。我们发现，在原发性星形胶质细胞和神经元中，tau种子的内吞作用会导致它们在溶酶体中的积累。这反过来导致溶酶体肿胀，脱胶和募集ESCRT蛋白，但不能导致乳糖素-3到达溶酶体膜。这些观察结果与溶酶体膜的纳米级损伤一致。活细胞成像和暴风雨末分辨率显微镜进一步表明，在这些条件下，胞质tau的成核主要发生在溶酶体膜上。这些数据表明，tau种子通过纳米级损伤从溶酶体中逃脱而不是批发破裂，并且一旦Tau纤维末端从溶酶体膜出现，胞质Tau的成核就开始了。
修改甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性的疗法
兰氏蛋白心脏淀粉样蛋白病（ATTR-CA）代表一种无情的渐进性和致命的心肌病。对导致经甲状腺素蛋白错误折叠的潜在发病机制以及随后在心肌内的淀粉样蛋白原纤维的积累导致了几种在疾病途径不同阶段起作用的疾病改良疗法的发展。tafamidis是第一个，迄今为止仍然是唯一批准用于治疗Attr-CA的治疗方法，与阿ac虫一起稳定了甲状腺素四聚蛋白四聚体，防止分类，偏置和形成淀粉样纤维纤维。基因沉默剂，例如Patisiran，vutrisian和eplontersen，以及新型的基因编辑疗法，例如NTLA-2001，可以减少经硫代蛋白的肝合成。抗淀粉样蛋白疗法代表了Attr-CA治疗的另一种策略，旨在结合淀粉样蛋白原纤维表位并刺激巨噬细胞介导的从心肌中去除淀粉样蛋白原纤维。其中许多治疗方法处于早期研究阶段，但代表了未满足的临床需求的重要领域，即使在患有晚期疾病的患者中，也可能会逆转疾病并恢复心脏功能。
植物形态发生的力学
进步：最近的建模和实验研究使得纤维，壁，细胞和组织能够进步。在移动水平中，典型地将一个离散成分的群体在下一个水平上提取为连续体（例如，纤维到壁，壁，到细胞的壁，细胞到组织）。这些抽象有助于阐明概念和简化模拟。机械应力在每个级别上都可以运行，但是从一个级别到下一个级别的值并不相同。在纤维水平上，生长对应于纤维素微纤维相互滑动的纤维素微纤维，该微纤维由张开的张力被动驱动。滑动的速率取决于微纤维之间的原理，而各向异性反映了不同方向中纤维比例的差异。生长沿最大微纤维应力的方向前进。在墙壁上，微纤维滑动到细胞壁爬行，速度取决于turgor，壁的可扩展性，厚度和屈服阈值。各向异性机械抗构体可以通过微管引导的纤维素微纤维的取向选择性合成。蠕变被壁刺激 -
横跨陆地节肢动物的分散，生命史和热壁细分市场的一致协变
建立肽序列与原纤维形成之间的基本关系对于理解蛋白质错误折叠过程和指导生物材料设计至关重要。在这里，我们将全原子分子动力学（MD）模拟与人工intel-ligence（AI）相结合，以研究短肽序列排列的细微变化如何影响其形成原纤维的倾向。我们的结果表明，疏水残基的分布和电荷簇的分布很小，可以显着影响成核速率和跨β结构的稳定性。为了快速扩展此分析，我们开发了一个主动学习 - 增强的框架 - 用于分子动力学的机器学习（ML4MD），从而根据MD衍生的聚合数据迭代地完善了其预测。ML4MD有效筛选了许多肽排列，并指导发现先前未识别的原纤维式序列，从而在接收器操作特征（ROC）曲线（AUC）下达到0.939的接收器下方。总体而言，ML4MD通过将详细的原子模拟与快速和高敏锐的ML预测整合在一起，简化了淀粉样蛋白样肽的合理设计。