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靶向急性髓样白血病中的染色质调节
ormal造血是由多能造血干细胞（HSC）维持的，这些干细胞能够自我更新并在一个个体的整个生命中产生分化的细胞。这些细胞命运的决策的特征是转录细胞态的变化，是由可遗传的表观遗传过程介导的，特别是核小体蛋白的翻译后修饰和DNA的直接甲基化。染色质结构中的这些变化由特定的“作者”和“橡皮擦”酶协调，并特别受表观遗传“读者”的约束。急性髓细胞性白血病（AML）是由于这种有序转录进展的失调而引起的，导致侵袭性疾病的特征是分化和增殖增加。此外，转录调节剂和染色质修饰剂的突变在AML中复发。重要的是，由此产生的表观遗传变化是塑性的，临床证据表明，靶向表观遗传学改变可以重置具有临床相关结果的病理转录程序。从这个角度来看，我们将概述针对AML中染色质的代理的发展方面的最新进展。我们将重点放在3个领域：（1）靶向突变的IDH蛋白； （2）旨在靶向混合二线白血病（MLL） - 诱变的疗法； （3）针对转录激酶CDK9和CDK7。
利用工程重组酶将位点特异性 DNA 插入人类基因组
将大型 DNA 序列精确插入基因组的技术对于各种研究和治疗应用至关重要。大型丝氨酸重组酶 (LSR) 可以介导多千碱基 DNA 序列的直接、位点特异性基因组整合，而无需预先安装着陆垫，但目前的方法存在插入率低和脱靶活动率高的问题。在这里，我们提出了一个全面的工程路线图，用于联合优化 DNA 重组效率和特异性。我们结合定向进化、结构分析和计算模型来快速识别附加突变组合。我们通过供体 DNA 优化和 dCas9 融合进一步提高了性能，从而实现了同时招募目标和供体。顶级工程 LSR 变体在内源性人类基因座上实现了高达 53% 的整合效率和 97% 的全基因组特异性，并有效整合大型 DNA 货物（测试高达 12 kb），以在具有挑战性的细胞类型（包括非分裂细胞、人类胚胎干细胞和原代人类 T 细胞）中稳定表达。这种合理设计 DNA 重组酶的蓝图使得精确的基因组工程成为可能，而不会产生双链断裂。
2023 年 5 月 10 日星期三 - 查找会议
1420 使用 NovaSAR-1 和 Sentinel-1 数据进行自动洪水测绘的基于卷积神经网络 (CNN) 的深度学习方法 Andrew Ogbaeje，南昆士兰大学 1430 使用澳大利亚制造的低成本 IoT GNSS 传感器进行天气建模和监测 Jun Wang 博士，Kurloo Technology Pty Ltd 1440 潮汐上涨：潮汐数据可以告诉我们维多利亚州菲利普港湾未来沿海洪水的哪些信息 David Pepin，Spatial Vision 1450 深度学习 U-Net 分类 Sentinel-1 和 2 融合有效划定热带山地森林的森林砍伐范围 Richard Dein Altarez，南昆士兰大学 1500 使用基于 GIS 的模糊 AHP 和模糊叠加对澳大利亚昆士兰州养蜂土地适宜性进行时空评估 Sarasie Tennakoon，南昆士兰大学 1510 基于无人机的图像和机器学习来检测入侵物种澳大利亚北部的暹罗草 Deepak Gautam，皇家墨尔本理工大学，地理空间科学 1520 灾害环境下非正规住区的空间增长模式：以哥伦比亚莫科阿为例 Ricardo Camacho，墨尔本大学
FGFR改变的尿路上皮癌的治疗方法
在过去的十年中，随着多种药物类别的批准，包括免疫检查点抑制剂，靶向疗法和抗体药物缀合物，在过去的十年中，转移性尿路癌的治疗已发生了巨大变化。尽管尿路上皮癌的下一代测序揭示了多次重复发生的突变，但迄今为止仅开发了一种靶向治疗。Erda-Finib是一种泛纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，已被批准用于治疗自2019年以来精选的FGFR2和FGFR3改变和融合的患者。从那时起，新兴数据证明了将Erda-Finib与免疫疗法结合在治疗FGFR改变的尿路上皮癌中的效率。正在进行的试验正在评估在非肌肉侵入性尿路上皮癌中使用Erda-Finib，以及在转移性环境中与Enfortumab vedotin结合使用，而其他FGFR靶向药物，例如Infrinib，Infrinib，inzd4547，rogaratinib and rogagaratinib和pepigigatib和pepigigatinib intectight in in Inted in Inthevedy。未来的挑战将包括克服FGFR获得的抗药性以及与ERDAFINIB和其他FGFR靶向剂的组合疗法的效率和安全性的策略。
2023 年 5 月 10 日星期三 - 查找会议
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2023 年 5 月 10 日星期三 - 查找会议
1420 使用 NovaSAR-1 和 Sentinel-1 数据进行自动洪水测绘的基于卷积神经网络 (CNN) 的深度学习方法 Andrew Ogbaeje，南昆士兰大学 1430 使用澳大利亚制造的低成本 IoT GNSS 传感器进行天气建模和监测 Jun Wang 博士，Kurloo Technology Pty Ltd 1440 潮汐上涨：潮汐数据可以告诉我们维多利亚州菲利普港湾未来沿海洪水的哪些信息 David Pepin，Spatial Vision 1450 深度学习 U-Net 分类 Sentinel-1 和 2 融合有效划定热带山地森林的森林砍伐范围 Richard Dein Altarez，南昆士兰大学 1500 使用基于 GIS 的模糊 AHP 和模糊叠加对澳大利亚昆士兰州养蜂土地适宜性进行时空评估 Sarasie Tennakoon，南昆士兰大学 1510 基于无人机的图像和机器学习来检测入侵物种澳大利亚北部的暹罗草 Deepak Gautam，皇家墨尔本理工大学，地理空间科学 1520 灾害环境下非正规住区的空间增长模式：以哥伦比亚莫科阿为例 Ricardo Camacho，墨尔本大学
使用 TALE-BE 进行高效的多工具/多重基因工程
TALE 碱基编辑器是最近添加到基因组编辑工具箱中的。这些分子工具是转录激活因子样效应结构域 (TALE)、分裂 DddA 脱氨酶半体和尿嘧啶糖基化酶抑制剂 (UGI) 的融合，它们具有直接编辑双链 DNA 的独特能力，将胞嘧啶 (C) 转化为胸腺嘧啶 (T)。为了剖析 TALE-BE 的编辑规则，我们将数十个靶向核基因组位点的 TALE-BE 的筛选与基于将 TALE-BE 靶位点集合精确敲入细胞基因组的中/高通量策略相结合。后一种方法使我们能够深入了解 cellulo 中的编辑规则，同时排除不同基因组位点之间的表观遗传和微环境差异等混杂因素。利用获得的知识，我们设计了靶向 CD52 的 TALE-BE，并实现了非常高的基因敲除频率（高达 80% 的表型 CD52 敲除）。我们进一步证明 TALE-BE 仅产生微不足道的插入/缺失和副产物。最后，我们将两种分子工具（TALE-BE 和 TALEN）结合起来进行多重基因组工程，产生高水平的双基因敲除（~75%），而不会在两个靶位点之间产生易位。
P170019 SSED - accessdata.fda.gov
该检测采用单一 DNA 提取方法，从常规 FFPE 活检或手术切除标本中提取 50-1000 ng DNA，构建全基因组散弹枪文库，并基于杂交捕获 309 个癌症相关基因的所有编码外显子、1 个启动子区域、1 个非编码 RNA (ncRNA) 以及 34 个常见重排基因的选定内含子区域，其中 21 个还包括编码外显子（请参阅下表 2 和表 3，了解 F1CDx 中包含的基因完整列表）。因此，该检测总共可检测到 324 个基因的变异。使用 Illumina ® HiSeq 4000 平台，杂交捕获选定的文库可进行高均匀深度测序（目标中位覆盖率 > 500X，覆盖率 > 100X 时外显子覆盖率 > 99%）。序列数据使用定制的分析流程进行处理，该流程旨在检测所有类型的基因组变异，包括碱基替换、插入/缺失、拷贝数变异（扩增和纯合缺失）和选定的基因组重排（例如基因融合）。此外，还将报告基因组特征，包括微卫星不稳定性 (MSI)、肿瘤突变负担 (TMB) 和阳性同源重组缺陷 (HRD) 状态（tBRCA 阳性和/或 LOH 高）。
肺腺癌患者的 EML4-ALK (E13:A20) 和 GPAT3-ALK (G3:A20) 突变
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因变异（重排/融合、突变或扩增）已发现于多种肿瘤中，ALK变异是非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤进展的主要外在原因，仅次于EGFR突变，约占NSCLC患者的2%～7%，最常见于年轻非吸烟肺腺癌患者。存在ALK重排（融合）的NSCLC对ALK抑制剂敏感，而存在某些ALK激酶区域获得性突变（如L1196M、G1269A、G1202R、T1151dup、l1152R、C1156Y、F1174L等）或拷贝数扩增的NSCLC可能对早期一代ALK抑制剂克唑替尼耐药，但对新一代ALK抑制剂敏感[1]。 NGS可以帮助我们准确检测出ALK新的融合基因，指导我们理解ALK融合基因在NSCLC中的意义。既往研究发现，ALK的不同融合亚型可影响患者对不同TKI药物的敏感性，如P.il1171ASN突变（C.3512T>A）可诱导对克唑替尼和艾乐替尼的耐药，但对舍曲替尼无耐药性；P.tHR790MET突变是TKI耐药的主要机制（C.2369C>T）[2]。
LOXO-435 (LY3866288) - 礼来肿瘤学管道数据库
靶标成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 3 (FGFR3) 是高度保守的 FGFR 跨膜受体家族的成员。1-3 有四种 FGF 受体，FGFR1-4，每种受体由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域组成。2,3 细胞外结构域与 FGF 家族配体高亲和力成员结合后诱导的受体二聚化导致细胞内结构域磷酸化和磷脂酶 Cγ、PI3K-AKT、RAS-MAPK-ERK 和 STAT 通路激活，在多种生物和发育过程中发挥关键作用。 1,3,4 FGFR3 异常在各种肿瘤类型中都起着致癌基因的作用，在 15% 至 20% 的晚期膀胱尿路上皮癌、约 15% 的子宫癌肉瘤、约 5% 的子宫内膜癌中均有发现，在其他实体肿瘤恶性肿瘤中出现的频率较低 (<5%)。2,3,5,6 激活 FGFR3 的改变多种多样，包括点突变、融合、扩增和过表达。1-4 FGFR3 失调会促进肿瘤发生和肿瘤细胞增殖、迁移和存活。1-4,7 抑制致癌 FGFR3 对晚期尿路上皮癌患者有临床益处；然而，目前批准的非针对 FGFR3 的 FGFR 靶向疗法疗效有限、剂量限制性脱靶毒性和易产生耐药突变。6,8