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社论：粘膜组织中分泌性免疫球蛋白 A 的合成：粘膜相关不变 T 细胞、滤泡辅助 T 细胞和 B 细胞
粘膜免疫系统 (MIS) 在维持和保护肠道免受病原体侵害方面起着根本性作用。免疫球蛋白 A (IgA) 是 MIS 的关键组成部分，也是粘膜分泌物中的主要免疫球蛋白同种型 ( 1 , 2 )。除了在中和病原体中的作用外，IgA 在维持肠道稳态、塑造微生物群和影响全身免疫方面也至关重要 ( 3 , 4 )。粘膜相关不变 T (MAIT) 细胞是一种类先天 T 细胞，它们分布在粘膜部位，有助于调节 MIS，从而提供针对微生物威胁的保护 ( 5 )。肠道相关淋巴组织中 T 细胞依赖性分泌 IgA 的 B 细胞的分化需要 T 滤泡辅助 (TFH) 细胞，它们通过细胞因子和表面分子提供关键信号 ( 6 , 7 )。了解 MAIT、B 和 T FH 在产生 IgA 中的相互作用对各种健康状况（包括自身免疫性疾病、过敏和感染）具有重要意义。最近的研究表明这些细胞类型之间存在功能性相互作用，表明粘膜免疫区室内存在协调良好的串扰，从而增强分泌性 IgA (SIgA) 产生和/或改善 MAIT 细胞功能。例如，Leung 的研究小组在体内和体外都证明了 MAIT 细胞在促进 B 细胞分化为浆母细胞并随后产生 IgA 方面的作用 (8)。此外，Salerno-Gonc ̧ alves 和同事发现 B 细胞上调 HLA-G 表达会下调 MAIT 细胞上的抑制性 HLA-G 受体 CD85j，导致 MAIT 细胞丢失 (9)。最近，Pankhurst 等人。发现 MAIT 细胞激活树突状细胞，促进 T FH 活性，增强小鼠流感 A 感染模型中抗原特异性 SIgA 的产生 ( 10 )。尽管有这些见解，但关键知识缺口仍然存在
辅助 NLR 靶向细胞器膜来触发免疫
在植物中，NLR（核苷酸结合域和富含亮氨酸重复序列）蛋白通过形成聚集在质膜上的抗性小体来执行先天免疫。然而，NLR 抗性小体靶向其他细胞膜的程度尚不清楚。在这里，我们表明辅助 NLR NRG1 与多个细胞器膜结合以触发先天免疫。与其他辅助 NLR 相比，NRG1 和密切相关的 RPW8 样 NLR（CC R -NLR）具有延长的 N 端和独特的序列特征，使它们能够组装成比典型的卷曲螺旋 NLR（CC-NLR）抗性小体更长的结构。活化的 NRG1 通过其 N 端 RPW8 样结构域与单膜和双膜细胞器结合。我们的研究结果表明，植物 NLR 抗性小体在各种细胞膜位点聚集以激活免疫。
小麦串联激酶传感器激活NLR助手以触发免疫力
1植物科学计划，生物与环境科学与工程部（BESE），阿卜杜拉科学技术大学（KAST）国王；沙特阿拉伯的塔瓦尔。2 Csiro农业和食物；堪培拉，澳大利亚澳大利亚首都地区。3福建泰旺作物害虫的生态控制国家主要实验室，遗传学教育部的主要实验室，繁殖和多种作物的多种利用，植物免疫中心，福建农业和林业大学；中国富州。4 Bioscience计划，Smart Health Initiative，Bese，Kaust；沙特阿拉伯的塔瓦尔。5明尼苏达大学植物病理学系；美国明尼苏达州圣保罗。 6植物科学系，自由州大学；布隆方丹，南非。 *相应的作者。 电子邮件：peter.dodds@csiro.au，brande.wulff@kaust.edu.sa†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 摘要：大多数植物抗性基因编码膜锚定的受体样蛋白或细胞内核苷酸结合和富含亮氨酸的重复（NLR）受体。 在小麦和大麦中，串联激酶（TKS）已成为新的抗药性决定因素。 了解小麦茎锈蚀蛋白SR62 TK的作案手法，我们鉴定了两个遗传相互作用者 - SR62 TK功能所需的宿主基因和相应的真菌AVRSR62效应子。 我们发现SR62基因座是由编码SR62 TK和NLR（SR62 NLR）的挖掘模块组成的。 AVRSR62与SR62 TK的N末端激酶结合。5明尼苏达大学植物病理学系；美国明尼苏达州圣保罗。6植物科学系，自由州大学；布隆方丹，南非。 *相应的作者。 电子邮件：peter.dodds@csiro.au，brande.wulff@kaust.edu.sa†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 摘要：大多数植物抗性基因编码膜锚定的受体样蛋白或细胞内核苷酸结合和富含亮氨酸的重复（NLR）受体。 在小麦和大麦中，串联激酶（TKS）已成为新的抗药性决定因素。 了解小麦茎锈蚀蛋白SR62 TK的作案手法，我们鉴定了两个遗传相互作用者 - SR62 TK功能所需的宿主基因和相应的真菌AVRSR62效应子。 我们发现SR62基因座是由编码SR62 TK和NLR（SR62 NLR）的挖掘模块组成的。 AVRSR62与SR62 TK的N末端激酶结合。6植物科学系，自由州大学；布隆方丹，南非。*相应的作者。电子邮件：peter.dodds@csiro.au，brande.wulff@kaust.edu.sa†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。摘要：大多数植物抗性基因编码膜锚定的受体样蛋白或细胞内核苷酸结合和富含亮氨酸的重复（NLR）受体。在小麦和大麦中，串联激酶（TKS）已成为新的抗药性决定因素。了解小麦茎锈蚀蛋白SR62 TK的作案手法，我们鉴定了两个遗传相互作用者 - SR62 TK功能所需的宿主基因和相应的真菌AVRSR62效应子。我们发现SR62基因座是由编码SR62 TK和NLR（SR62 NLR）的挖掘模块组成的。AVRSR62与SR62 TK的N末端激酶结合。这种触发了C末端激酶的位移，允许其募集SR62 NLR以激活免疫反应。了解这种两分量抗性复合物的机制将有助于工程和繁殖，以实现耐用性。
SGLT2抑制剂减弱内皮到间充质转变和心脏成纤维细胞激活
摘要：核苷酸结合结构域和富含亮氨酸的重复（NLR）蛋白可以参与25种复杂的相互作用，以检测病原体并通过下游辅助助手NLR执行强大的免疫反应。然而，上游传感器NLR激活辅助NLR的生化机制仍然鲜为人知。在这里，我们表明，盘绕的螺旋辅助辅助辅助NLR NRC2在体内积聚，作为一种同型二聚体，其在其上游病毒抗病蛋白RX激活后将其转化为高级低聚物。NRC2在其静止30个状态下的冷冻EM结构揭示了介导同二聚体形成的分子间相互作用。这些二聚化接口在寄生虫NRC蛋白之间有所不同，以使关键网络节点隔离并实现冗余免疫途径。我们的结果扩大了NLR激活指向从同二聚体到高阶寡聚抗性体的过渡的分子机制。
小家庭，重大影响：RNL助手NLR及其在植物先天免疫中的重要性
通量，活性氧的产生和有丝分裂原激活的蛋白激酶激活[1]。最近的研究表明，2受体系统的相互依赖性和相互增强[2，3]。基于其N末端结构域及其系统发育，NLR在盘绕型圈（CC）结构域，Toll-like/interleukin-1受体耐药性（TIR）结构域中被构成，对白粉病（CC R）的耐药性（CC R）域的耐药性包含NLR，含有NLR，含有AS CNLS，TONLS，the and cnls for and thls for and for and thls from thls＆tnls for and。在拟南芥中（以下称为Arabidopsis），多个PRR和效应子传感NLR（某些CNL和所有测试的TNL）需要存在RNL，也称为Helper NLR，以激活全部免疫力[5，6]。rnls形成一个由2个亚家族组成的小而进化保守的进化枝，活化的抗耐药性1（ADR1）和N需求基因1（NRG1）家族，它们在血管植物的发散之前已有分离[4]。拟南芥基因组径流3 ADR1和2 NRG1全长基因需要完全免疫[7-9]。尽管RNL仅代表大多数被子植物中NLR基因库的一小部分[4，10]，但对于植物而言，它们至关重要。在这里，我们重点介绍了RNL在免疫过程中的功能以及讨论RNL激活机制的最新发现。
T 滤泡辅助细胞
摘要 利用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的癌症免疫疗法彻底改变了多种癌症类型的治疗方法。由于这些治疗的潜在机制在于干扰通常会削弱强效抗肿瘤免疫力的抑制信号，例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD- 1)：程序性死亡配体 1/2 (PD-L1/2) 通路，因此这也可能促进对无关抗原特异性的过度适应性免疫反应也就不足为奇了。临床上越来越多地观察到的基于 ICI 的癌症免疫疗法的副作用之一是免疫相关不良事件 (irAE)，包括各种类型的自身免疫。然而，确切的病因尚不完全清楚。T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞为 B 细胞提供强效抗体反应的重要帮助，它们在肿瘤组织中的存在通常与几种实体肿瘤实体的更好结果相关。重要的是，这些 CD4 + T 细胞表达非常大量的 PD-1 和其他共刺激和抑制受体。在这里，我们提出了一个假设，即针对 CTLA-4 或 PD-1 及其配体 PD-L1 会对接受这些 ICI 的患者的 Tfh 细胞功能产生重大影响，从而提供了 ICI 治疗与继发性自身免疫发展之间的联系。
辅助依赖性腺病毒载体在 CRISPR-cas9 介导的肺癌基因治疗中的潜力
摘要 自从利用 CRISPR/Cas9 编辑 DNA 以来，基因治疗领域见证了基因编辑的巨大进步，为治疗囊性纤维化 (CF) 等疾病开辟了新途径。CF 是由囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 基因突变引起的。尽管使用 CRISPR/Cas9 在体外进行基因编辑取得了成功，但在体内使用 CRISPR/Cas9 治疗 CF 肺病仍然存在挑战。将 CRISPR/Cas9 递送到肺部以及难以达到临床疗效所需的效率带来了新的挑战。病毒和非病毒载体已被证明可以成功地在体内递送 DNA，但 CFTR 的持续表达不足。在辅助依赖性腺病毒载体 (HD-Ad) 引入之前，使用第一代病毒载体治疗肺部遗传疾病的临床试验显示疗效有限。由于 HD-Ad 具有容量大、免疫原性低等优点，再加上 CRISPR/Cas9 系统的多功能性，将 CRISPR/Cas9 通过 HD-Ad 递送至气道用于肺部基因治疗具有巨大潜力。在这篇综述中，我们讨论了 CRISPR/Cas9 在 CF 基因治疗中的应用现状、该领域现有的挑战以及 CRISPR/Cas9 在肺部的存在带来的新障碍。通过对这些挑战的分析，我们提出了使用 HD-Ad 载体进行 CRISPR/Cas9 介导的肺部基因治疗的潜力，并以囊性纤维化肺部疾病为治疗模型。关键词：腺病毒，基因治疗，气道基因递送，Cas9，囊性纤维化
延迟分剂量 RTS,S AS01 疫苗方案通过改善滤泡辅助 T 细胞和 B 细胞反应来介导保护
摘要 Malaria-071 是一项受控的人类疟疾感染试验，该试验表明，每隔一个月接种三剂 RTS、S/AS01 疟疾疫苗的效果不如延迟分剂量 (DFD) 方案（保护率分别为 62.5% 和 86.7%）。为了研究潜在的免疫机制，我们分析了 B 和 T 外周滤泡辅助细胞 (pTfh) 反应。在这里，我们表明，两个研究组中的保护作用与功能性 IL-21 分泌环子孢子 (CSP) 特异性 pTfh 细胞的早期诱导以及第二剂后 CSP 特异性记忆 B 细胞反应的诱导有关，这种反应在第三剂后持续存在。关键免疫学指标的数据整合确定了标准 (STD) 疫苗组中一组未受保护的个体，他们在接种第三剂疫苗后失去了先前的保护性 B 细胞反应。我们得出结论，DFD 方案有利于第三剂后功能性 B 细胞的持续存在。
基于 DTMOS 的吉尔伯特混频器设计，适用于使用电流源辅助器和开关偏置技术的 MICS 接收器
摘要。本文提出了一种基于动态阈值 MOSFET (DTMOS) 的下变频吉尔伯特混频器，用于采用 UMC 180 nm CMOS 工艺的医疗植入通信服务 (MICS) 接收器设计。电流源辅助器和开关偏置技术用于提高基于 DTMOS 的吉尔伯特混频器的性能。所提出的设计在 403 MHz 的射频 (RF) 下工作，在 5 dBm 的 LO 功率下最大变频增益为 12.5 dB。所提出的设计的 1 dB 压缩点和三阶输入截点 (IIP3) 分别为 - 8.79 dBm 和 3.92 dBm，噪声系数 (NF) 在 10 MHz 中频 (IF) 下为 6.6 dB。该设计电路在 0.9 V 电源电压下工作，直流功耗为 0.55 mW，芯片面积为 0.035 9 0.037 mm 2。因此，这种具有高转换增益和更好噪声性能的设计是适合 MICS 应用的模块。