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造血干细胞动力学的随机建模
鉴于该过程的复杂调控以及观察干细胞小裂中细胞相互作用的困难，造血细胞（HSC）维持和分化以提供造血系统的研究和分化提供了独特的挑战。定量方法和工具已成为解决此问题的宝贵机制；但是，HSC的随机性在数学建模中提出了重大挑战，尤其是在弥合理论模型和实验验证之间的差距时。在这项工作中，我们为长期HSC（LT-HSC）和短期HSC（ST-HSC）（ST-HSC）建立了灵活且用户友好的随机动力学和空间模型，该模型可捕获实验观察到的细胞变异性和异质性。我们的模型实现了LT-HSC和ST-HSC的行为，并预测了它们的稳态动力学。此外，可以修改我们的模型以探索各种生物学情景，例如由凋亡介导的压力诱导的扰动，并成功地实施了这些疾病。最后，该模型结合了空间动力学，通过将布朗运动与空间分级参数相结合，在2D环境中模拟细胞行为。
墨西哥的Covid-19疫苗的分布
摘要：本文介绍了一种设计人道主义供应链（HSC）的方法，用于在墨西哥进行免疫接种。该研究分析了文献中提供的HSC的能力以及与墨西哥HSC疫苗接种相关的HSC。此外，研究了与HSC进行免疫接种的利益相关者。对900多种报纸文章进行了情感分析，以确定社会对政府疫苗分配战略的看法。考虑这些方面以及对供应链设计中最新技术的审查，提出了HSC的方法。一些发现是，可以通过政府的支持和不同利益相关者之间的强有力的合作来实现弹性和敏捷性，这是墨西哥HSC中最重要的能力，这是该战略中最弱点的。在墨西哥的疫苗接种策略中观察到的问题如下：（1）为疫苗的应用定义了每个城市的单个物理空间，（2）疫苗短缺，（3）据我们所知，没有方法可以应用方法来进行免疫接种。这种方法在能力和利益相关者方面考虑了HSC的设计，据我们所知，这是文献的新方面。此方法可用于墨西哥的HSC的各种情况。
造血和白血病干细胞稳态
骨髓微环境 (BMM) 具有高度专业化的解剖学特征，为造血干细胞 (HSC) 提供了庇护所，使其能够适当增殖、维持和自我更新。多种细胞类型有助于骨髓微环境的构成和功能。有趣的是，揭示 BMM 的秘密及其与健康状态下的 HSC 的相互作用为更好地理解白血病干细胞 (LSC) 及其改变的微环境的概念铺平了道路。事实上，由于 LSC 和 HSC 之间存在一些生物学相似性，它们共享许多负责 LSC 和骨髓微环境之间相互作用的信号。另一方面，LSC 与 HSC 的不同之处在于，它们异常激活了调节生存、增殖、耐药性、侵袭和扩散的重要信号通路。针对这些改变的微环境可以帮助更好地治疗血液系统恶性肿瘤和骨髓疾病，尤其是急性髓系白血病 (AML)。此外，针对这些微环境可能有助于减少耐药性的出现并降低复发率。在本文中，作者回顾了有关骨髓微环境及其与正常 HSC 和 AML 细胞/LSC 的关系的最新文献，重点关注发病机制和治疗意义。
宫内靶向可电离脂质纳米粒子的递送有助于造血干细胞的体内基因编辑
单基因血液病是全球最常见的遗传性疾病之一。这些疾病导致严重的儿童和成人发病率，有些甚至会导致出生前死亡。新型体外造血干细胞 (HSC) 基因编辑疗法有望改变治疗格局，但并非没有潜在的局限性。体内基因编辑疗法为这些疾病提供了一种潜在更安全、更易于获得的治疗方法，但由于缺乏针对 HSC 的递送载体而受到阻碍，而 HSC 位于难以接近的骨髓微环境内。在这里，我们提出，可以通过利用胎儿发育过程中易于接近的肝脏中的 HSC 来克服这种生物障碍。为了促进基因编辑货物向胎儿 HSC 的递送，我们开发了一种可电离的脂质纳米颗粒 (LNP) 平台，靶向 HSC 表面的 CD45 受体。在体外验证靶向 LNP 通过 CD45 特异性机制改善信使核糖核酸 (mRNA) 向造血谱系细胞的递送后，我们证明该平台在多种小鼠模型中介导体内安全、有效和长期的 HSC 基因调节。我们进一步在体外优化了该 LNP 平台，以封装和递送基于 CRISPR 的核酸货物。最后，我们表明，优化和靶向的 LNP 在单次宫内静脉注射后增强了胎儿 HSC 中概念验证位点的基因编辑。通过在胎儿发育期间体内靶向 HSC，我们系统优化的靶向编辑机制 (STEM) LNP 可能提供一种可转化的策略来治疗出生前的单基因血液疾病。
建模骨髓微环境的复杂性以促进造血研究
造血发生在骨髓（BM）中，在被称为干细胞壁ne的专门微环境中发生，其中造血干细胞（HSC）驻留，并通过固有的外壳机制进行静态，自我更新和分化。BM至少包含两个区别的HSC支持性壁ni：一种内膜成骨细胞细胞的生态位，支持静止和自我更新，以及一个更血管/更血管/周围的舒张壁球，可促进增殖和差异。两者都与支持间充质基质细胞相关联。在更缺氧的成骨细胞生态位中，HSC特定地与内骨表面的成骨细胞相互作用，该成骨细胞分泌了几个重要的HSC静止和维持调节因素。体内成像表明，位于正弦内皮细胞附近的HSC和祖细胞更加增殖。在这里，HSC通过特异性细胞粘附分子与内皮细胞相互作用。内皮细胞还分泌几个对HSC稳态和增殖重要的因素。此外，HSC和间质基质细胞嵌入在细胞外基质（ECM）中，这是一个重要的蛋白质网络，例如胶原蛋白，弹性蛋白，层粘连蛋白，蛋白蛋白，蛋白酶，蛋白酶，玻璃纤维蛋白和纤维蛋白。ECM提供了机械特性，例如刚度和质量对细胞行为调节很重要。ECM蛋白还能够结合，隔离，显示和分布BM的生长因子，从而直接影响干细胞命运和造血的调节。由Elsevier Inc.出版在创建BM的三维模型时，BM的这些重要物理和化学特征需要仔细考虑。©2024国际实验血液学学会。这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）
体外造血干细胞扩增技术
造血干细胞 (HSC) 是一种罕见但功能强大的细胞类型，可支持终生造血并在移植后稳定地再生整个血液和免疫系统。造血干细胞移植是治疗各种血液和免疫系统疾病的主要方法。因此，体外扩增和操作造血干细胞是提出实验血液学中的生物学问题并帮助改善临床造血干细胞移植疗法的重要方法。然而，体外扩增可移植的造血干细胞仍然具有挑战性。本综述总结了体外造血干细胞扩增技术的最新进展及其在生物学和临床问题中的应用，并讨论了该领域的当前问题。© 2023 ISEH – 血液学和干细胞学会。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY 许可开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）
靶向造血干细胞进行消融或膨胀的方法
造血干细胞移植（HCT）已治愈许多癌症恶性肿瘤和单基因疾病。然而，当前的临床局限性包括移植移植物中的少量真实HSC以及对遗传毒性骨髓性调节方案的需求。在弗雷德·哈奇（Fred Hutch）和纪念斯隆·凯特林（Memorial Sloan Kettering）的团队中发现了LH在HSC生物学中的新作用，并在LH存在下证明了原始HSC种群的扩大。此外，这些团队正在开发新型的治疗剂，以将LHR受体靶向特定于HCT之前的非毛囊调理方案，以特异性消融HSC。
人类造血干细胞中的基因组工程
开发和测试了许多基因编辑技术，但是，其中大多数是针对转化的细胞系进行了优化的，这些细胞系在可转染性，细胞死亡倾向，分化能力和基因编辑工具的染色质可访问性方面与其主要细胞对应物不同。研究人员正在努力克服与原代细胞基因编辑相关的挑战，即在改善基因编辑工具组件的水平上，例如，在这些细胞的核糖核蛋白中，使用修饰的单个指南RNA，更有效地递送Cas9和RNA的效率。尽管做出了这些努力，但在真正的原代细胞中适当基因编辑的效率低是一个障碍，需要克服它，以便生成足够高的校正细胞以供治疗性使用。此外，许多用于基因编辑的治疗性候选基因在更成熟的血细胞谱系中表达，但在造血干细胞（HSC）中不表达，它们在异染色质中紧密堆积，使它们对基因编辑酶的访问较低。有时将HSC带来增殖中的HSC是克服缺乏染色质的解决方案，但是HSC中增殖的诱导通常与干性损失有关。记录的脱靶效应的发生，重要的是，靶向副作用也引发了重要的安全问题。总而言之，在HSC中的基因编辑以进行基因校正目的之前，仍有许多障碍仍有待克服。在这篇综述中，从一种角度来看，我们将讨论研究和开发一种针对单基因血液和免疫系统疾病的新型基因工程疗法的挑战。
单细胞基因型 - 表型映射标识Vexas综合征的治疗漏洞
抽象的躯体进化导致跨组织中克隆多样性的出现，对人类健康具有广泛的影响。躯体进化的一个引人注目的例子是由造血干细胞中的体细胞UBA1突变引起的Vexas（液泡E1酶X连接自身炎症体细胞）综合征，诱发了治疗治疗 - 恐怖分子，全身炎症。然而，导致突变体HSC生存和扩展的机制尚不清楚，从而限制了有效疗法的发展。缺乏UBA1突变HSC的动物或细胞模型阻碍了对原代人Vexas样品的分析，该样品具有野生型和UBA1的混合物的分析。为了应对这些挑战，我们应用了单细胞多词，以全面定义了VEXAS患者的转录组，染色质的可及性和信号传导途径改变，从而可以直接比较突变体与野生型细胞在同一环境中的直接比较。我们证实了髓样细胞中UBA1 M41V/T突变的预期富集，并还发现这些突变在天然杀手（NK）
识别和表征增强子元素，这些元素控制造血期间细胞类型特异性和依赖性染色质编程
已显示出发生在称为拓扑相关的域（TADS）的定义的染色体位置中[在（1）中进行了综述]，其中TF复合物将基因组内大距离的控制元素汇集在一起[（2）]。在发育中的胚胎中，调节转录复合物和基因表达的组装/拆卸的TFS是由复杂的外部信号传导过程指导的，这些信号传导过程将多细胞生物体中的所有细胞连接到其环境中。细胞对细胞信号传导是由特定的配体诱导的，例如激活其同源受体分子的生长因子。在结合其各自的配体和激活后，诱发了细胞内信号传导级联反应，通常会诱发噬菌体，最终在诱导的TFS处终止并调节其活性。因此，细胞生长和分化的调节涉及细胞外部和内在过程的精确和协调的相互作用。数十年来，造血系统的发展已被用作研究细胞命运决策和基因调控的分子基础的模型，因此，它是最佳理解的发育途径之一。在脊椎动物中，胚胎造血是产生造血干细胞（HSC）的过程。这些细胞位于造血等级的顶部，具有自我更新并产生成人生物体中所有成熟的血细胞类型的能力（3）。此外，HSC可以维持生命并补充血液系统的组成部分（4）。ESC源自胚泡的内部细胞质量（ICM）（8-10）。在操作上，HSC被定义为可提供辐照成人受体的整个造血系统的长期重构的细胞（5）。一种实验模型，对造血规范的分子细节产生了重要的见解是将胚胎干细胞（ESC）分化为血液（6,7）。然而，到目前为止，在这种系统中产生的血液祖细胞无法产生长期的造血重建。控制这些细胞形成及其正确基因表达模式的精确信号在很大程度上难以捉摸。了解信号传导和细胞环境如何指导ESC与HSC的分化非常重要，因为能够产生能够引起体外血液成分的大量HSC的能力将具有显着的治疗和生物技术值[（11,12 evey in（11,12）]]。要实现这一目标，我们需要知道HSC