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EGFR、ALK、ROS1 和 RET 可操作驱动突变 NSCLC 中 ICI 的系统评价概述
背景肺癌是加拿大最常见的癌症，也是男性和女性癌症相关死亡的主要原因。 2021 年，预计将有超过 29,600 例新诊断病例，占男性所有新癌症病例的 12.5% 和女性所有新癌症病例的 13.3%。1 此外，肺癌预计将导致 21,000 人死亡，占男性所有癌症相关死亡的 24.2% 和女性所有癌症相关死亡的 25.8%。1 加拿大所有形式肺癌的调整后 5 年净生存率估计为 22%1，在美国，非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预期 5 年生存率约为 25%，对于 IV 期疾病患者，预期 5 年生存率为 7%。 2 吸烟是导致肺癌的已知风险因素，占加拿大新诊断病例的 72% 以上。1,3 NSCLC 大致分为两种亚型：鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌。4 鳞状细胞 NSCLC，以前称为表皮样癌，通常起源于肺部较大的中央气道，与吸烟史密切相关。5 它通常表现为咳嗽、胸痛和咳血等症状，与其他类型的 NSCLC 相比，通常在早期就被诊断出来。另一方面，非鳞状 NSCLC，包括腺癌和大细胞癌，通常发生在外周，除了咳嗽和呼吸困难外，还可能更常见与外周病变相关的症状，如胸痛或胸腔积液。6
加州大学旧金山分校先前出版的作品
摘要 目的 免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗经常因免疫相关性小肠结肠炎 (irEC) 而暂停。我们研究了恢复 ICI 同时或不同时进行选择性免疫抑制疗法 (SIT) 对症状复发率和生存结果的影响。方法 这项回顾性、多中心研究调查了 2015 年 5 月至 2020 年 6 月期间接受 ICI 治疗并出现 irEC 且需要 SIT（英夫利昔单抗或维多珠单抗）进行初始症状控制或帮助减少类固醇的患者。症状缓解后，由治疗医生决定患者是否重新开始单独使用 ICI 或同时使用 ICI 和 SIT。通过单变量分析和多变量逻辑回归评估了 irEC 复发与治疗组之间的关联。采用 Cox 比例风险模型进行生存分析。结果 在 138 名需要 SIT 来控制初始 irEC 症状的患者中，61 名 (44.2%) 患者恢复 ICI 治疗而未同时进行 SIT（对照组），77 名 (55.8%) 患者恢复 ICI 治疗并同时进行 SIT：33 名使用英夫利昔单抗，44 名使用维多珠单抗。症状消退后，对照组患者 (65.6%) 更常重新开始使用不同的 ICI 方案，而接受 SIT 的患者 (31.2%) 则不然 (p<0.001)。irEC 消退和恢复 ICI 后两组施用的 ICI 剂量总数相似（四到五剂）。对照组恢复 ICI 后严重结肠炎或腹泻复发率为 34.4%，而同时接受 SIT 的患者为 20.8%。在多变量逻辑回归模型中，同步 SIT 与 ICI 恢复后严重 irEC 复发风险降低相关（OR 0.34；95% CI 0.13 至 0.92；p=0.034）。对照组患者和同步接受 SIT 治疗的患者的生存结果没有差异。结论 irEC 症状消退后，重新开始 ICI 并同步接受 SIT 是安全的，可减少严重 irEC 复发，并且对生存结果没有负面影响。
通过免疫检查点抑制剂治疗后的主要骨质疏松骨折
抽象背景免疫检查点抑制剂（ICI）可能会导致严重的，有时是长期存在的免疫不良事件（IRAE）。从理论上讲，ICI的免疫激活增强可以导致破骨细胞激活，骨质流失和断裂。这项研究的目的是评估用ICI治疗的黑色素瘤患者的主要骨质疏松骨折（MOF）的发病率。方法，我们使用商业医疗保健索赔进行了一项之前的队列研究，该索赔是从2011年至2022年间接受ICI治疗的美国黑色素瘤的成年患者的数据集。使用国际疾病分类9/10诊断代码确定了ICI启动前后MOF的发病率。结果研究队列包括3137名患者，平均年龄为68岁，其中2010年（64％）为男性。40（1.3％）患者在ICI启动前一年患有MOF，在ICI启动后的第一年和第二年中，有57（1.8％）和34（1.8％）具有MOF。MOF在第一年的HR与第一次ICI剂量的前一年为1.82（95％CI 1.24至2.66），第二年为1.85（95％CI 1.12至2.90）。事先骨折，年龄较大，女性性别和ICI疗法与ICI启动后MOF的更大风险有关。接受ICI的结论患者接受治疗后患有MOF的风险增加。鉴于合理的生物途径，骨质疏松症和骨质疏松性骨折可能代表了ICI治疗的新型IRAE。
在奥地利，瑞士和德国中心的黑色素瘤患者中，在黑色素瘤患者中使用Talimogene laherparepvec（T-VEC）
抽象的抗体介导的共抑制分子的阻断，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，PD1和PDL1引起有效的抗肿瘤反应，并改善许多癌症患者的预后。由于这些免疫检查点抑制剂（ICI）越来越多地规定了多样化的患者人群，因此正在出现广泛的不良反应。动脉粥样硬化是大动脉的脂质驱动的慢性炎症性疾病，可能会因ICI治疗而加剧。在这篇综述中，我们讨论了分析ICI使用与动脉粥样硬化心血管疾病（CVD）之间相关性的最新临床研究。的确，几项研究报告说，ICI给药后动脉粥样硬化CVD的发生率增加，并且发生了诸如心肌梗死，缺血性中风和冠状动脉疾病之类的病理学，ICI使用后明显更高。提高认识和对ICI治疗患者的更好监测可以阐明有助于ICI引起的动脉粥样硬化加剧并确定有希望的治疗策略的危险因素。目前，需要最佳的心血管风险评估来保护ICI接收患者和癌症的长期幸存者免受ICI治疗对动脉粥样硬化CVD的有害影响。
PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂联合其他免疫疗法和靶向疗法治疗非小细胞肺癌
免疫检查点抑制剂 (ICI) 是治疗多种晚期癌症的有效方法，这一点已得到广泛认可。然而，并非所有患者都能从 ICI 疗法中受益。多种生物标志物（例如 PD-L1 高表达、高突变负荷和肿瘤浸润淋巴细胞数量较多）已证实可预测免疫检查点疗法的临床益处。目前正在研究一种将 ICI 与其他免疫疗法和靶向疗法相结合的方法来增强单独使用 ICI 的疗效。在这篇综述中，我们总结了其他有前景的免疫疗法和靶向疗法与 ICI 相结合在治疗肺癌中的应用。我们回顾了多项动物和临床试验的结果。我们还简要讨论了未来治疗的可能前景。
定义免疫检查点抑制剂疗法的独特临床特征
摘要 简介 免疫肿瘤疗法，包括免疫检查点抑制剂 (ICI)，已经改变了癌症治疗，并引发了人们对经典肿瘤疗效评估是否足以描述这些药物所观察到的独特反应的质疑。随着越来越多的基于 ICI 的疗法在多种肿瘤类型中获批，必须定义这些药物及其相关评估的独特临床特征，以更好地反映对患者和医生的治疗影响。长期生存和客观反应，例如反应的深度和持久性、无治疗生存期、脑转移疗效、改善的健康相关生活质量和独特的安全性，是 ICI 疗法出现的标志之一。一个既定的临床标志是持续的长期生存，这可以通过 Kaplan-Meier 生存曲线的延迟分离和约 3 年的平台期来证明。联合 ICI 疗法提供了提高这一平台期的机会，从而为更多患者带来持久的生存益处。随着时间的推移，反应的加深是 ICI 的一个独特临床标志，患者反应长期，完全反应更持久。反应深度已证明对某些癌症的长期生存具有预后价值，多项 ICI 研究表明，即使停止 ICI 治疗后，反应仍持续，从而有可能实现无治疗间隔。尽管支持对脑转移瘤有效的临床证据有限，但已观察到 ICI 颅内反应良好，与颅外反应基本一致。虽然 ICI 可以显著改善患者预后，但它们与独特的免疫介导不良反应 (IMAR) 有关，包括延迟的 ICI 毒性，可能需要多学科管理才能获得最佳护理。有趣的是，因 IMAR 而停止 ICI 的患者可能保持与未因 IMAR 而停止治疗的患者相似的反应，无论他们是否重新开始 ICI 治疗。结论在此，我们全面回顾和改进了与 ICI 疗法独特相关的临床特征，这不仅将使我们对 ICI 治疗结果的评估焕然一新，而且还将使我们更加了解 ICI 疗法的有效性。
免疫检查点抑制剂相关性心肌炎
在过去的几十年里，免疫疗法彻底改变了癌症治疗，成为继手术、放疗和化疗之后的第四种抗肿瘤治疗方式（ 1 ）。作为癌症免疫治疗的前沿，免疫检查点抑制剂 (ICI) 已在多种肿瘤类型中取得了重大临床突破并延长了生存率 ( 2 )。ICI 是抗肿瘤免疫单克隆抗体的关键负调节剂，可阻断免疫检查点蛋白，包括程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、程序性死亡配体 1 (PD-L1)、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA- 4) 和淋巴细胞活化基因 3 (LAG-3) ( 3 )。大约 50% 的癌症患者适合接受 ICI 治疗，并且更多患者获得了长期临床反应 ( 4 )。截至 2023 年 5 月，美国食品药品监督管理局已批准 11 种 ICI 上市（表 1）。每年临床试验数量的增加反映了 ICI 在癌症治疗中的重要性 (5)。鉴于 ICI 可以抑制 T 细胞并激活免疫反应，它们可以在任何器官中引起免疫相关不良事件 (irAE) (6)。虽然任何器官系统都可能与 ICI 相关的 irAE 有关，但 ICI 相关性心肌炎是一种罕见且往往致命的不良事件 (7)。其他心血管毒性包括血管炎、心包炎和心律失常 (8)。及时诊断和正确治疗心血管 irAE，尤其是 ICI 相关性心肌炎，在临床上具有挑战性 (9)。虽然并不常见（<1% 的癌症患者接受 ICI 治疗）（10,11），但由于筛查标准不一致和症状不特异性，ICI 相关性心肌炎的发病率可能被低估。临床中，心血管irAEs偶见，这种观点可能与对该疾病的认识不足及未能识别早期症状有关（12）。但回顾性研究显示，ICI相关性心肌炎死亡率较高，约为20%-50%（11,13）。ICI相关性心肌炎发病率和死亡率不一致反映出尚未满足的临床需求，因此，了解ICI相关性心肌炎的确切发病机制和掌握更多的临床信息对于及时诊断和治疗至关重要。近期，一些针对ICI相关性心肌炎诊治的权威建议已专门制定，如2022年ESC心脏肿瘤学指南（14）、癌症治疗中的心肌炎（15）。此外，ICI相关心肌炎的处理可参见美国临床肿瘤学会发布的《免疫检查点抑制剂治疗患者免疫相关不良事件指南》（16）。但目前尚无前瞻性试验关注ICI相关心肌炎
FAK抑制与RAF/MEK夹具Avutometinib相结合，克服了对BRAF和MEK
虽然BRAFV600E黑色素瘤Yumm 1.7合成肿瘤未能对ICI疗法做出反应，但添加了Avutometinib±Faki抑制了肿瘤的生长。我们观察到，用ICI + Avutometinib治疗的肿瘤最终产生了抗药性并逃脱了生长抑制，但是用ICI +合并的Avutometinib和Faki治疗的肿瘤表现出耐用的治疗反应，通常具有完全肿瘤的消退。
美国人对固定缴款计划储蓄的看法，2023 年
投资公司协会 (ICI) 是代表受监管投资基金的领先协会。ICI 的使命是加强资产管理行业的基础，最终使长期个人投资者受益。其成员包括美国的共同基金、交易所交易基金 (ETF)、封闭式基金和单位投资信托 (UIT)，以及向其他司法管辖区的投资者提供的 UCITS 和类似基金。ICI 还代表其成员担任某些集合投资信托 (CIT) 和零售独立管理账户 (SMA) 的投资顾问。ICI 在华盛顿特区、布鲁塞尔和伦敦设有办事处，并通过 ICI Global 开展国际工作。