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针对 PD-1/PD-L-1 免疫检查点抑制进行癌症免疫治疗：成功与挑战
程序性死亡受体 1 (PD-1) 充当 T 细胞制动器，其与配体 1 (PD-L-1) 的相互作用会干扰 T 细胞受体的信号转导。这导致肿瘤微环境中 T 细胞存活、增殖和活性受到抑制，从而导致抗癌免疫力受损。PD-1/PD-L-1 相互作用阻断在各种癌症免疫疗法中表现出显著的临床成功。迄今为止，大多数获准用于临床的 PD-1/PD-L-1 阻断剂都是单克隆抗体 (mAb)；然而，由于部分患者的临床反应不佳，它们的治疗用途受到限制。mAb 还表现出肿瘤渗透性低、生产成本高以及免疫相关副作用的发生率。这强烈表明了开发新型抑制剂作为癌症免疫治疗剂的重要性。最近，直接阻断 PD-1/PD-L-1 轴的小分子抑制剂 (SMI) 的进展引起了参与癌症研究的科学界的关注。SMI 比 mAb 具有某些优势，包括半衰期更长、成本低、细胞渗透性更强以及可以口服。目前，有几种 SMI 正在开发中，作为癌症免疫疗法的潜在疗法。为了开发新的 SMI，人们探索了各种各样的结构支架，并取得了优异的成果；联苯基支架研究最多。在这篇综述中，我们分析了针对 PD-1/PD-L-1 轴用于癌症治疗的 mAb 和 SMI 的开发。总之，本综述深入探讨了与 mAb 使用相关的问题，并详细讨论了 SMI 的发展和现状。本文可为药物化学家提供关于 PD-1/PD-L-1 相互作用抑制所需的潜在结构支架的全面指南。
磷酸二酯酶-5 抑制对系统性右心室大小和功能的影响 - 一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究
11 瑞士伯尔尼大学医院 Inselspital 心脏病学、预防心脏病学和运动医学大学诊所 12 瑞士苏黎世大学儿童医院心脏病学系 13 奥地利维也纳医科大学维也纳综合医院生物医学成像和图像引导治疗系 14 瑞士洛桑大学 (UniL) 生物与医学学院 15 瑞士日内瓦日内瓦大学医院 (HUG) 心脏病学分部 16 参与中心和研究人员的完整列表见附录。 * 这些作者对研究设计、数据解释和手稿准备做出了同等贡献。 通讯地址 Matthias Greutmann，医学博士，先天性心脏病负责人，苏黎世大学医院心脏中心，Raemistrasse 100，8091 苏黎世，瑞士。电子邮件：Matthias.greutmann@usz.ch；电话：++41 44 255 3883 字数：3510字
钒酸盐对动力蛋白腺苷三磷酸酶以及纤毛和精子鞭毛的运动有很强的抑制作用
摘要 4 AM 和 0.5 AM 钒 (V) [V(V)，钒酸盐] 分别完全抑制了脱膜海胆精子鞭毛和用 0.1 mM ATP 重新激活的胚胎纤毛的运动能力。0.5-1 AM V(V) 可抑制潜伏形式的动力蛋白 1 的 Mg2+ 激活 ATPase 活性 (ATP 磷酸水解酶，EC 3.6.1.3) 50%，而 Ca2+ 激活 ATPase 活性则不那么敏感。V(V) 对鞭毛摆动频率和动力蛋白 1 ATPase 活性的抑制似乎不是与 ATP 竞争的。与其他报告一致的是，V(V) 对 (NaK)ATPase 的抑制在 ATP 存在下起效较慢，而在 ATP 不存在下起效相对较快。然而，对于动力蛋白，无论是否存在 ATP，抑制都会以快速的速度发生。浓度为 1 mM 的儿茶酚可逆转 V(V) 对重新激活的精子运动、动力蛋白 ATPase 和 (NaK)ATPase 的抑制。浓度高达 500 AM 的 V(V) 对肌球蛋白和肌动球蛋白 ATPase 均无抑制作用。V(V) 的抑制提供了一种可能的技术，用于区分动力蛋白和肌球蛋白在不同形式的细胞运动中的作用。
脑啡肽酶抑制作为人类抗焦虑的新靶点——不……
亲爱的编辑，根据对临床前和临床数据的最新审查 (Repova 等人，2022)，我们讨论了几种心血管疗法中焦虑治疗的新潜力。我们在一项包括对照组的小型观察性实用试验 (Kellner 等人，2023) 中，首次提供了心脏病学上已证实的脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂沙库巴曲/缬沙坦 (S/V) 对射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF) 患者 (焦虑是这些患者的常见症状) 治疗一周后的急性抗焦虑作用。在 S/V 治疗下，当对心力衰竭的改善进行统计控制时，这种急性抗焦虑作用仍然存在。我们对潜在机制的先验假设是，S/V 抑制脑啡肽酶会增加血浆心房钠尿肽 (ANP)，而 ANP 在人体中具有急性抗焦虑样作用 (Wiedemann 等人，2001)。然而，在我们的研究中，S/V 一周后血浆 ANP 并未显著升高。Kobalava 等人 (2016) 使用血浆环鸟苷酸 (cGMP) 水平作为脑啡肽酶抑制的标志物，cGMP 是由 ANP 激活鸟苷酸环化酶偶联受体产生的。他们显示在 HFrEF 患者接受一周的 S/V 治疗后，cGMP 显著增加，但根据我们的数据，血浆 ANP 并未增加。然而，由于 ANP 降解迅速且测量复杂，因此是一种难以分析的物。现在我们对上述研究中血浆样本中的 cGMP 进行了测定，假设其在 S/V 治疗一周后显著增加，并进一步研究了 cGMP 变化与 S/V 抗焦虑作用的关系。
RET 抑制可克服 ER+ 乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂和内分泌疗法的耐药性
方法：为了确定与联合内分泌治疗和 CDK4/6i 耐药相关的基因表达改变，我们对两种对该联合治疗有耐药性的 ER+ 乳腺癌细胞模型进行了 RNA 测序。通过 siRNA 介导的 RET 沉默和 FDA/EMA 批准的 RET 选择性抑制剂 selpercatinib 在耐药乳腺癌细胞和患者来源的类器官 (PDO) 中的靶向抑制来评估 RET 的功能作用。使用全局基因表达和通路分析从机制上评估 RET 沉默。通过对接受内分泌治疗的原发性肿瘤进行基因阵列分析，以及对接受联合 CDK4/6i 和内分泌治疗的患者的转移性病变进行免疫组织化学评分，研究了 ER+ 乳腺癌中 RET 表达的临床相关性。
晚期非小细胞肺癌对 KRAS 抑制的耐药性
肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因。超过 50% 的新病例是在晚期或转移期被诊断出来的，因此导致这些患者的生存率很低。近三分之一的肺腺癌发生 KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒）基因突变，几十年来一直被认为是“无药可治”的靶点。然而，近年来，越来越多的小分子（如 GTPase 抑制剂）已在携带 KRAS 突变的肺癌患者的临床试验中进行研究，并取得了有希望的结果和更好的疗效。目前，只有两种获批的靶向疗法（adagrasib 和 sotorasib）用于二线治疗晚期或转移性 KRAS 突变 NSCLC。在这篇叙述性综述中，我们将重点介绍 KRAS、其分子基础、其共突变的作用、其抑制的临床证据、推定的耐药突变以及克服对 KRAS 抑制的耐药性的未来策略。
选择性抑制JAK3信号足以逆转脱发Areata
引言脱发Areata（AA）是一种毛囊（HF）的自身免疫性疾病，其范围从头皮上的圆形斑块到完全脱发，与巨大的心理爆发有关，与患者相关（1，2）。AA的病因尚未完全了解，但可能涉及遗传易感性和环境触发器的组合（3）。我们先前表明，细胞毒性的天然杀戮2组成员D阳性（NKG2D +），CD8 + T细胞积累在皮肤中并有助于HF破坏（4、5）。AA的发病机理还与促促炎细胞因子的过度表达有关，例如干扰素γ（IFN-γ）和共同γ链（γC）细胞因子，这些细胞因子破坏了HF免疫特权并促进细胞毒性T淋巴细胞的生存和功能。值得注意的是，这些促进性细胞因子通过其受体通过Janus激酶/信号转移器的家族和转录激活剂（JAK/STAT）发出信号。JAK/STAT途径在先天和适应性免疫以及Hema-Topoiesis中都起着至关重要的作用。jak/stat途径的不受约束的激活有助于多种自身免疫性疾病和增殖性疾病，使JAKS成为治疗此类疾病的药理操作的有吸引力的靶标（8，9）。的确，小分子JAK抑制剂（JAKI）在治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化以及其他自身免疫性和恶性增生性疾病方面表现出临床效率（10-12）。AA的特征是JAK/STAT活性的失调，特别是γC细胞因子和IFN-γ信号传导途径（3，4）。我们的实验室最近率先使用JAK1/2抑制剂鲁唑替尼和bariticinib，以及pan-jak抑制剂Tofacitinib在人AA治疗中的使用（3，13-15）。然而，尚未研究JAK1，JAK2和JAK3抑制对AA中Ruxolitinib，Bariticinib和Tofacitinib的治疗益处的相对贡献。最近，许多JAK选择性抑制剂已进入临床试验，以治疗各种恶性肿瘤和炎症性疾病。例如，一种JAK1选择性抑制剂Incb039110在慢性斑块牛皮癣和髓纤维的II期试验中显示出效率（16，17）。JAK2选择性抑制作用 - ITOR CEP-33779似乎在全身性红斑狼疮的小鼠模型中有效（18）。fedra-tinib和parcritinib是其他JAK2选择性抑制剂，在髓增生性疾病的鼠模型以及髓样和淋巴性恶性肿瘤中表现出治疗性有效性（19，20，20）。
因果关系间神经调节促进中风中的突触和神经行为抑制
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未通过同行评审证明）预印版本的版权所有者此版本发布于2025年3月11日。 https://doi.org/10.1101/2025.03.10.25323712 doi：medrxiv preprint
通过抑制蛋白质磷酸酶1活性在肌萎缩性侧面硬化症中预防线粒体损伤
权利版权所有©作者2020。开放访问：本文是根据创意共享归因4.0国际许可证的许可，该许可允许以任何媒介或格式的使用，共享，适应，分发和复制，只要您适当地归功于原始作者和来源，并提供了与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http://creativecommons.org/licenses/4.0/。
行为抑制，否定的育儿和社交戒断：早期，中和晚期的纵向与孤独的纵向联系
孤独是指人们认为自己的关系不足或缺乏规模时会产生的负面情感体验（网络数量； Perlman＆Peplau，1981）。证据表明，在青春期中，唯一的状态很高（Poodter等，2013; van Roekel等，2011），其中20％–70％的青少年报告说“有时”或“经常”感到孤独（Pemter等人，2015年）。孤独感会对自己的身心健康产生不利影响，包括免疫功能受损和睡眠质量较差（Hawkley＆Cacioppo，2010年）。此外，青春期的孤独感与抑郁症有关，成年期与心血管疾病有关的代谢危险因素，并可以预测自我感知的健康状况较差（Goosby等，2013）。鉴于对自己的心理