XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemjak2
ajtr0143403.pdf
摘要：背景：类风湿关节炎（RA）是一种常见的自身免疫性疾病。鸡屎藤（Lour.）Merr 是中国海南省一种常见的民间偏方，用于祛除与 RA 相关的风湿。方法：利用网络药理学提取鸡屎藤中的活性成分。利用活性成分的潜在靶点确定激活途径，并在 RA 成纤维样滑膜细胞（HFLS-RA）中验证鸡屎藤提取物的体外作用。结果：我们利用超高效液相色谱（UHPLC）-四极杆飞行时间（QTOF）-质谱（MS）鉴定出 27 种活性成分。在具有高连接性的主要靶基因中，IL-1β、PI3K、TNF 和 JAK2 已知在 RA 发展中起关键作用。鉴定出鸡屎藤提取物中的活性化合物与 Janus 激酶 JAK 2 之间存在高亲和力相互作用，后者是 JAK 信号转导和转录激活因子 (STAT) 信号通路的关键成分。在 HFLS-RA 细胞中，鸡屎藤提取物处理降低了 IL-6 、IL-1β 和 IL-17 的 mRNA 水平。鸡屎藤提取物处理还显著抑制了 JAK 2 和 STAT3 的磷酸化，从而调节细胞增殖。结论：基于这些结果，我们确认鸡屎藤具有作为治疗和预防食品的潜力，并通过调节和抑制 JAK-STAT 通路激活来控制 RA 中的炎症反应。
sun-pharma-nounces-us-us-fda-filling-for-for- ...
正在评估 div> deuruxolitinib，以治疗中等至重度的脱发孟买，印度和新泽西州普林斯顿，2023年10月6日 - Sun Pharmaceutical Industries Ltd（路透社：Sun.bo，Sun.bo，Bloomberg，Bloomberg：Sunp in n ses in，NSE：Sunpharma：Sunpharma：Sunpharma，BSE：524715 sulside of Suniose of Sundia issid and subsid and subsid and sulsid and sulsid and sulsid and'和“ subsid and”和“”美国食品药品监督管理局（FDA）接受了新药申请（NDA），用于去朱斯·激酶JAK1和JAK2的研究性口服选择性抑制剂Deuruxolitinib，以治疗中度至重度脱发的成年人。在NDA中，Sun Pharma每天两次提交了8mg的Deuruxolitinib方案，以进行FDA审查。“在阳光下，我们致力于改变患者的生活，” Sun Pharma北美业务首席执行官Abhay Gandhi说。“我们认为，对于每天继续以脱发性质体性质的慢性本质而挣扎的人们，去毒素有潜力成为一个重要的新待遇选择。”与美国FDA为DEURUXOLITIN提交的NDA申请基于两项关键性III期试验（Thrive-AA1和Thrive-AA2），其中包括135多个临床试验地点的1200多名患者。这些试验的数据最近在3月的2023年美国皮肤病学学院（AAD）年度会议上介绍，此前曾在第31届欧洲皮肤病学和Venereology代表大会上介绍。演示在两个第三阶段试验中以8 mg剂量在8毫克剂量下强调了脱发剂的一致和高级疗效。与安慰剂相比，用脱墨比的治疗通常耐受良好，患者满意度明显更高。与安慰剂相比，与安慰剂相比，在实现临床上有意义的盐分评分≤20方面存在显着差异，并在整个研究中得到了维持。“与脱发的人相处不仅仅是脱发。脱发Areata是一种具有心理和情感影响的慢性自身免疫性疾病，在社区中仍然存在很大的未满足医疗需求。“我们很兴奋，FDA正在评估这种严重医疗状况的另一种潜在治疗选择。”关于脱发和脱发的Deuruxolitinib areata deuruxolitinib是Janus激酶JAK1和JAK2的研究性口服选择性抑制剂。脱发Areata是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统会攻击毛囊，导致头皮和身体上部分或完全损失头发。Areata在其一生中可能会影响多达2.5％的美国和全球人口。1,2,3头皮是最常见的区域，但是任何毛发部位都可以单独或与头皮一起受到影响。这种疾病的发作可以在整个生命中发生，并影响男女。 脱发Areata可能与严重的心理后果有关，包括焦虑和抑郁。 目前有有限的治疗选择可用于脱发Areata。这种疾病的发作可以在整个生命中发生，并影响男女。脱发Areata可能与严重的心理后果有关，包括焦虑和抑郁。目前有有限的治疗选择可用于脱发Areata。
髓系恶性肿瘤中的 RAS 突变：以新见解和治疗视角重新审视旧问题
NRAS 和 KRAS 激活点突变存在于 10 – 30% 的髓系恶性肿瘤中，并且通常与增殖表型相关。RAS 突变具有等位基因特异性结构和生化特性，具体取决于热点突变，从而导致不同的生物学后果。鉴于它们在大多数髓系恶性肿瘤中的亚克隆性质，它们的克隆结构以及与其他驱动基因改变的协同模式可能会对髓系恶性肿瘤的预后和治疗产生直接的因果影响。总体而言，RAS 突变往往与慢性和急性髓系恶性肿瘤的不良临床结果有关。最近的几种预后评分系统已纳入 RAS 突变状态。虽然 RAS 突变并不总是作为独立的预后因素，但它们会显著影响疾病进展和生存。然而，它们的临床意义取决于突变类型、疾病背景和所采用的治疗方法。最近的证据还表明，RAS 突变会导致对靶向治疗产生耐药性，尤其是 FLT3、IDH1/2 或 JAK2 抑制剂以及维奈克拉-阿扎胞苷组合。研究针对 RAS 通路内多个轴（包括上游和下游成分）的新型治疗策略和组合是一个活跃的研究领域。直接 RAS 抑制剂在实体瘤患者中的成功应用，让人们重新燃起希望，相信这一进展将转化为血液系统恶性肿瘤患者的治疗。在这篇综述中，我们重点介绍了过去十年间骨髓恶性肿瘤中 RAS 突变的关键见解，包括其流行率和分布、协同遗传事件、克隆结构和动态、预后意义和治疗靶向性。
解析唐氏综合征相关白血病模型中巨核细胞生成的逐步突变损伤
突变并可以检查巨核细胞分化和其他疾病表型的渐进性扰动。在本期的 JCI 中，Arkoun 和同事使用分步技术将 GATA1 、 MPL 和 SMC3 突变体引入患有或不患有 DS 的人的诱导多能干细胞 (iPSC) 中实现了这一目标 (9)。研究人员揭示了每种变体的个体贡献以及它们如何与 T21 协同导致 DS-AMKL。作者使用 CRISPR/Cas9 技术进行分步基因编辑，生成了 20 个不同的二体和三体 iPSC 克隆，这些克隆包含 GATA1、MPL W515K 和 SMC3 杂合缺失 (SMC3 +/–) 的组合，并通过功能分析验证了这些变化。 MPL 是血小板生成素的跨膜受体，是巨核细胞成熟为血小板所必需的。胞内结构域通过与 JAK2 相互作用介导信号传导。MPL 515 位点的多个功能获得性氨基酸置换通过血小板生成素依赖性激活 JAK/STAT 通路导致骨髓增生性疾病 (10)。有趣的是，W515K/L 突变也见于 T21 患者的 AMKL 和获得额外 21 号染色体的整倍体个体 (D21) 的白血病中，这可能导致巨核细胞分化改变 (7, 11)。T21 和 Gata1 背景下的 MPL 突变足以诱发小鼠巨核细胞白血病 (12)。此外，作者假设，黏连蛋白基因 SMC3 的单倍体不足通过杂合失活会改变 GATA1 结合的染色质可及性，从而改变巨核细胞分化的转录控制。鉴于这些突变单独导致髓系谱系破坏，逐步 iPSC 模型
美国FDA批准Leqselvi™（Deuruxolitinib），一种口服JAK抑制剂，用于治疗严重的脱发Areata
“ Leqselvi of of of Sun Pharma，Sun Pharma的北美首席执行官Abhay Gandhi说：“ Leqselvi of of of一种新的和有效的解决方案，可显着增强与严重脱发Areata及其医生作斗争的患者的选择。”“我们快速增长的皮肤病学业务很高兴将这种新颖的治疗方法添加到其投资组合中。”脱发Areata是一种常见的自身免疫性疾病，认为由于免疫特权崩溃而导致脱发，导致靶向毛囊的免疫系统，并导致头皮，脸部，有时甚至是身体其他区域的突然脱发。4,5 Leqselvi是Janus激酶（JAK）JAK1和JAK2的每日两次口服选择性抑制剂。作为JAK抑制剂，Leqselvi中断了被认为会导致严重脱发Areata脱发的途径。1“我们欢迎Leqselvi的批准，这是Areata Community的重要一步，” National Paropecia Areata Foundation（NAAF）总裁兼首席执行官Nicole Friedland说。“脱发是一种自身免疫性疾病，具有显着的身体，情感和财务影响，超越了脱发。今天的公告使脱发社区有更多选择，而NAAF的承诺为此，为那些患有严重脱发Areata的人提供了另一种重要选择。”该批准是基于来自两个多中心，随机，双盲，安慰剂控制的3期临床试验壮成长-AA1和Thrive-AA2的数据，这些试验总共招募了1,220例脱发患者，这些患者至少患有50％的头皮脱发，该患者是由盐的严重程度（含盐）的严重程度（盐）降低了至少50％的头皮脱发。
接受骨髓纤维化治疗的患者
二项式反应/无反应终点可能无法完全表征骨髓纤维化治疗的贫血相关益处。在这些对来自第 2 和第 3 阶段试验的骨髓纤维化患者随时间输血负担的新分析中，momelotinib 与未使用和使用过 JAK 抑制剂的人群的平均红细胞输血负担减少有关。在所有试验中，≥ 77% 接受 momelotinib 治疗的患者与基线相比保持或经历了输血强度的改善，这突出表明 momelotinib 为大多数骨髓纤维化患者提供了持续的贫血益处。目的：贫血是骨髓纤维化的主要特征，通常通过红细胞 (RBC) 输血进行治疗，这可能导致负面预后、生活质量和医疗保健相关的经济影响。 Janus 激酶 (JAK) 1/JAK2/激活素 A 受体 1 型抑制剂 momelotinib 获批用于治疗骨髓纤维化和贫血患者，其依据是临床试验中贫血、脾脏和症状获益的证据，这些获益以二项式反应/无反应终点表示。在本事后描述性分析中，进一步描述了 momelotinib 对未使用和使用过 JAK 抑制剂的患者中 RBC 输血负担随时间的影响。方法：在基线和 24 周治疗期间收集所有输血的 RBC 单位，最初在单组 2 期研究中作为概念验证分析，然后在 3 期 SIMPLIFY-1、SIMPLIFY-2 和 MOMENTUM 研究中分别与对照药物（芦可替尼、最佳可用疗法 [BAT] 和达那唑）进行比较。结果：在第 2 阶段研究中，平均输血需求变化为 -1.5 单位/28 天，85% 的患者 (35/41) 实现了输血量数字减少。在 SIMPLIFY-1、SIMPLIFY-2 和 MOMENTUM 中，平均输血需求下降
ICC Off Label语句更新ICC Off Label语句更新
引用：1。Haviv，R.，Moshe，V.，de Benedetti，F.，Prencipe，G.，Rabinowicz，N。和Uziel，Y。 （2019）。 Fibrodysplasia ossificans Progecensiva是白介素-1驱动的自动炎症综合征吗？ 小儿风湿病在线期刊17（1），84。 PMCID：31864380。 2。 Haviv，R.，Zeitlin，L.，Moshe，V.，Ziv，A.，Rabinowicz，N. （2024）。 长期使用白细胞介素-1抑制剂可减少纤维状发育异常的脂肪症患者的耀斑活性。 流变学（牛津）出版社。 3。 Nikishina，I.P.，Arsenyeva，S.V.，Matkava，V.G.，A.N. A.N. Arefieva，Kaleda，M.I.，Smirnov，A.V. （2023）。 在纤维增生症患者中，tofacitinib治疗的成功经验。 Pediatr Rheumatol Online J 21（1），92。 PMCID：37644581。 4。 Kaplan，F.S.，Andolina，J.R.，Adamson，P.C.，Teachey，D.T.，Finklestein，J.Z. （2018）。 早期关于使用伊马替尼在FOP中使用伊马替尼的临床观察结果：七个病例的报告。 骨骼109，276-280。 PMCID：28736245。 5。 Kaplan，F.S.，Teachey，D.T。，Andolina，J.R.，Siegel，D.M.，Mancilla，E.E.，Hsiao，E.C. （2021）。 在三个患有纤维增生的儿童中，伊马替尼的一键率使用imatinib。 骨头150，116016。 PMCID：34022457。Haviv，R.，Moshe，V.，de Benedetti，F.，Prencipe，G.，Rabinowicz，N。和Uziel，Y。（2019）。Fibrodysplasia ossificans Progecensiva是白介素-1驱动的自动炎症综合征吗？小儿风湿病在线期刊17（1），84。PMCID：31864380。2。Haviv，R.，Zeitlin，L.，Moshe，V.，Ziv，A.，Rabinowicz，N.（2024）。长期使用白细胞介素-1抑制剂可减少纤维状发育异常的脂肪症患者的耀斑活性。流变学（牛津）出版社。3。Nikishina，I.P.，Arsenyeva，S.V.，Matkava，V.G.，A.N. A.N. Arefieva，Kaleda，M.I.，Smirnov，A.V.（2023）。在纤维增生症患者中，tofacitinib治疗的成功经验。Pediatr Rheumatol Online J 21（1），92。PMCID：37644581。4。Kaplan，F.S.，Andolina，J.R.，Adamson，P.C.，Teachey，D.T.，Finklestein，J.Z. （2018）。 早期关于使用伊马替尼在FOP中使用伊马替尼的临床观察结果：七个病例的报告。 骨骼109，276-280。 PMCID：28736245。 5。 Kaplan，F.S.，Teachey，D.T。，Andolina，J.R.，Siegel，D.M.，Mancilla，E.E.，Hsiao，E.C. （2021）。 在三个患有纤维增生的儿童中，伊马替尼的一键率使用imatinib。 骨头150，116016。 PMCID：34022457。Kaplan，F.S.，Andolina，J.R.，Adamson，P.C.，Teachey，D.T.，Finklestein，J.Z. （2018）。早期关于使用伊马替尼在FOP中使用伊马替尼的临床观察结果：七个病例的报告。骨骼109，276-280。PMCID：28736245。5。Kaplan，F.S.，Teachey，D.T。，Andolina，J.R.，Siegel，D.M.，Mancilla，E.E.，Hsiao，E.C. （2021）。 在三个患有纤维增生的儿童中，伊马替尼的一键率使用imatinib。 骨头150，116016。 PMCID：34022457。Kaplan，F.S.，Teachey，D.T。，Andolina，J.R.，Siegel，D.M.，Mancilla，E.E.，Hsiao，E.C. （2021）。在三个患有纤维增生的儿童中，伊马替尼的一键率使用imatinib。骨头150，116016。PMCID：34022457。6。Lounev，V.，Groppe，Brewer，N.，N.，Smith，V.，Xu，M.，Schomburg，L.（2024）。MMP-9在我手中的fimbrodydyscreen渐进式骨化中的缺陷会议。J好矿工Res。PMCID：38477818。7。哦，哦，圣S.，Talpaz，M.，Gupta，Gupta，V.，Verstovsek，S.，Mesa，R.（2020）。Acsition/JAK2/JAK2抑制剂Momelinbs恢复过多，并在我的骨髓症中没有第2阶段。Adv Blood 4（18），4282-4291。PMCID：32915978。8。哦，S.T.，Mesa，R.A.，Harrison，C.N.，Bose，P.，Gerds，A.K具有抑制剂的抑制剂是用神话来测量贫血的。Adv Blood 7（19），5835-5842。PMCID：375552106。9。FDA突出显示标签（Sohonos）。pdf>。10。Fire，M.G.，B.，Kim，W.B.，Ten Hove，M。和Beecker，J.（2020）。诱导诱导高血压：PMCID：31741184。AM J Clin Dermatol 21（2），163-172。AM J Clin Dermatol 21（2），163-172。
JAK抑制剂和免疫检查点抑制剂在临床试验中的组合：突破
最近，两项背靠背的临床试验研究发表在科学上。Zak等。 和Mathew等人。 报道说，与单独的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者相比，与仅免疫检查点抑制相比，与仅免疫检查点抑制相比，临床反应改善了（1，2）。 在过去的几十年中，癌症治疗的景观，尤其是免疫疗法的景观急剧发展。 免疫检查点抑制剂（ICIS）是一场有前途的革命（3）。 但是，并非所有患者都对ICI做出反应，从而寻找可以增强其效率的组合疗法（4）。 一种有希望的方法是Janus激酶（JAK）抑制剂（Jaki）和ICIS的组合。 这些研究探讨了这种组合疗法对各种癌症的治疗的潜力。 在这两项研究之前，很少进行癌症治疗中这种疗法的组合。 这是因为该策略似乎是自相矛盾的。 为什么Jaki（抑制免疫细胞激活和增殖）会增加免疫介导的癌细胞消除？ jaki是小分子，可以阻止酶酶家族的一个或多个成员的活性。 这些酶对于造血作用（5），免疫功能（6）和炎症（7，8），神经病理学（9）的各种细胞因子和生长因子的信号至关重要。 通常，Jaki在大多数自身免疫性疾病中降低T细胞活性。Zak等。和Mathew等人。报道说，与单独的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者相比，与仅免疫检查点抑制相比，与仅免疫检查点抑制相比，临床反应改善了（1，2）。在过去的几十年中，癌症治疗的景观，尤其是免疫疗法的景观急剧发展。免疫检查点抑制剂（ICIS）是一场有前途的革命（3）。但是，并非所有患者都对ICI做出反应，从而寻找可以增强其效率的组合疗法（4）。一种有希望的方法是Janus激酶（JAK）抑制剂（Jaki）和ICIS的组合。这些研究探讨了这种组合疗法对各种癌症的治疗的潜力。在这两项研究之前，很少进行癌症治疗中这种疗法的组合。这是因为该策略似乎是自相矛盾的。为什么Jaki（抑制免疫细胞激活和增殖）会增加免疫介导的癌细胞消除？jaki是小分子，可以阻止酶酶家族的一个或多个成员的活性。这些酶对于造血作用（5），免疫功能（6）和炎症（7，8），神经病理学（9）的各种细胞因子和生长因子的信号至关重要。通常，Jaki在大多数自身免疫性疾病中降低T细胞活性。这些药物通过抑制JAK来调节免疫反应，从而有效治疗自身免疫性疾病。jaki包括ruxolitinib，itacitinib和tofacitinib，每个jaki均具有不同的JAK1，JAK2，JAK3和TYK2（10）的特异性。ICI，例如nivolumab（抗PD-1），pembrolizumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗CTLA-4），阻止了限制T细胞激活的抑制途径。这些途径包括PD-1/PD-L1和CTLA-4，通常被肿瘤利用以逃避免疫系统。通过阻止这些检查点，ICIS增强了针对癌细胞的T细胞反应，从而改善了抗肿瘤活性（11）。然而，它对具有常规认知的肿瘤环境中高T细胞激活的患者是有益的。因此，只有少数小组尝试结合
基于细胞的基因疗法β-丘脑贫血
Targeting ineffective erythropoiesis [4] Activin receptor traps Sotatercept Ligand trap to inhibit Phase 2 trial with 16 TDT Effective and well tolerated Hypertension, muscle negative regulator of late- patients between 2012- 2014, Notable reductions in trans- spasm, headache stage erythropoiesis in administered as subcutaneous fusion requirements observed in most TGF β (improves贫血）注射每3周；在3周注射患者中被裁员一次作为副作用的FDA的副作用ASED输血负担，在治疗高度治疗中> 20％的治疗> 20％，≥33％的肺动脉高 - 但在2例患者中的7和≥50％的肺动脉估计是≥24wk luspater 2 31 the frient frientient fiper-niftient frientient 2 31 the the the the the the the the the the in 31 pain, tein that acts as a trap for patients, administered as Approved by FDA for treat- arthralgia, dizziness, activin receptor (decrease subcutaneous injection every ment of anemia failing to res- hypertension and oxidative stress and ane- 3 wk; decrease transfusion pond to erythropoiesis hyperuricemia mia in β - thalassemia burden noted in 26 （81％）MDS 3级或以上的刺激剂在任何2周上> 20％患者。 在第30周，超负荷。 迷宫炎，复发性1例患者，uti降低，腹胀，脾脏大小为第12周，体重增加表明未批准脾脏量增加。 小儿年龄组肝素的增加，但铁或铁蛋白没有变化。 另一项2期试验超越预终止。 和泛素化）2阶段研究尚未开始。患者。在第30周，超负荷。迷宫炎，复发性1例患者，uti降低，腹胀，脾脏大小为第12周，体重增加表明未批准脾脏量增加。小儿年龄组肝素的增加，但铁或铁蛋白没有变化。另一项2期试验超越预终止。和泛素化）2阶段研究尚未开始。adverse events like going believe study (phase thromboembolic events 3 trial) High cost of therapy JAK 2 inhibitors [4] Ruxolitinib Improved ineffective Phase 2a trial with 30 TDT Oral therapy High cost of therapy erythropoiesis, reversal patients, administered as oral Sustained reduction in (18,500 INR per 10 of splenomegaly by in- daily dose; a decrease in脾脏的大小改善了片剂的预片）JAK2级联脾脏大小从基线为输血血红蛋白-1.7每天的给药从基线到肝素需要的第12-19.7％，基线的增加到时间增加，这会减少铁质细胞增多率，昏迷，30-26.8％。调节铁代谢[4] Mini Hepcidins限制了铁的吸收，第2阶段试验，TDT缺乏已发表的较少性 - 发表的降低过载的超负荷患者，具有心肌文献，以皮下注射为皮下注射，每2 wk；由于患者的风险福利不良，因此被终止。铁蛋白减少铁吸收，第1阶段试验（口服）恶魔已发表的数据可用于缺乏已发表的抑制剂防止超负荷（仅触发临时临时临床前研究文献（VIT-2763）铁波素内在化的铁水平下降。tmprss6增加了第2阶段试验在TDT缺乏性的缺乏性抑制剂肝素抑制剂（通过抑制患者中，用作文献基因TMPRSSS6）的抑制性抑制剂的缺乏，从而在每4周中增加了每4个WK的下降/ d。