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TAG-72–使用 225Ac 标记的 DOTAylated-huCC49 抗体进行卵巢癌的靶向 α 放射性核素治疗
放射免疫疗法是一种使用放射性标记抗体的方法，在临床上用几种 β 发射放射性核素治疗卵巢癌，但收效甚微。另外，使用 α 发射体的放射免疫疗法具有在较短距离内沉积更高能量的优势，但被认为不适合治疗实体瘤，因为实体瘤的抗体渗透范围仅限于血管系统周围的几个细胞直径。然而，高能 α 发射体沉积在典型的渗漏性肿瘤血管系统附近的肿瘤标志物上，可能在肿瘤血管水平上产生很大的抗肿瘤作用，而它们在正常组织中的渗透性降低有望降低脱靶毒性。方法：为了评估这一概念，用 α 发射体 225 Ac 标记 DOTAylated-huCC49，以靶向卵巢癌小鼠模型中的肿瘤相关糖蛋白 72 阳性异种移植瘤。结果：225 Ac 标记的 DOTAylated-huCC49 放射免疫疗法以剂量依赖性方式显著减缓肿瘤生长（1.85、3.7 和 7.4 kBq），与未治疗对照组相比，7.4 kBq 剂量使生存期延长了 3 倍以上。此外，与未治疗对照组相比，多治疗方案（1.85 kBq，随后 5 周剂量 0.70 kBq，总计 5.4 kBq）使生存期延长了近 3 倍，且没有显著的脱靶毒性。结论：这些结果确立了抗体靶向 α 放射性核素治疗卵巢癌的潜力，该疗法可推广至其他实体肿瘤的 α 放射性免疫疗法。
通过连续靶向治疗改善肿瘤反应
靶向 a 疗法 (TAT) 向肿瘤输送高线性转移能量 a 粒子，有可能产生肿瘤免疫反应，而抗原靶向免疫疗法可能会增强这种反应。方法：在携带 CEA 阳性乳腺或结肠肿瘤的免疫功能正常的癌胚抗原 (CEA) 转基因小鼠中评估了这一概念。用 225 Ac 标记的人源化抗 CEA 抗体 M5A 靶向肿瘤，该抗体 10 天半衰期和 4 a 粒子发射，以及用免疫细胞因子 M5A - 白细胞介素 2 靶向肿瘤。结果：仅对原位 CEA 阳性乳腺肿瘤观察到 TAT 的剂量反应（3.7、7.4 和 11.1 kBq），最高剂量下肿瘤生长延迟 30 天，中位生存期从 20 天增加到 36 天。免疫细胞因子（每日 4 次）单一疗法使肿瘤生长延迟 20 天，在开始使用免疫细胞因子 5 天后添加 7.4 kBq TAT 并没有改善这一情况。但是，TAT（7.4 kBq）和 10 天后使用免疫细胞因子使肿瘤生长延迟 38 天，中位生存期增加至 45 天。TAT 和 10 天后使用免疫细胞因子的结果相似。当对皮下植入 CEA 阳性 MC38 结肠肿瘤进行类似研究时，TAT（7.4 kBq）单一疗法使中位生存期从 29 天增加至 42 天。7.4 kBq TAT 后 10 天添加免疫细胞因子使中位生存期增加至 57 天。免疫表型分析显示，序贯疗法中肿瘤内滤过性干扰素 γ 阳性、CD8 阳性 T 细胞增加，且这些细胞与 Foxp3 阳性、CD4 阳性调节性 T 细胞的比例增加。免疫组织化学证实序贯疗法组中肿瘤内滤过性 CD8 阳性 T 细胞增加，强烈提示免疫细胞因子增强 TAT 可导致免疫反应，从而改善肿瘤治疗。结论：在乳腺癌和结肠癌肿瘤模型中，与单一疗法相比，低剂量（7.4 kBq）TAT，随后 5 天或 10 天后使用 4 剂量免疫细胞因子方案可获得更佳的肿瘤缩小率和生存曲线。在乳腺癌模型中，将治疗顺序反转为免疫细胞因子，随后 5 天后使用 TAT 相当于单一疗法。
和177LU-PSMA-617在前列腺癌的鼠模型中
靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性核素治疗是转移性cast割的疾病癌的有前途的选择。使用177 lu或225 AC的临床经验具有令人鼓舞的治疗反应；但是，响应不耐用。双同位素组合或“串联”方法可以提高耐受性，同时保持高肿瘤剂量。在这项研究中，我们直接比较了疾病的不同阶段的A-与B粒子治疗以及其组合，在鼠类散布的前列腺癌模型中。方法：首先，要确定177 lu-和225 AC-PSMA-617的可比注射活性，在治疗C4-2皮下肿瘤后的5个时刻进行了离体生物分布研究 - 带有NSG小鼠。为转移性前列腺癌的更具代表性的模型，NSG小鼠在左心室中用表达荧光素酶的C4-2细胞接种了NSG小鼠，从而导致了分布的内脏和骨骼病变。接种后3或5周，单独或组合使用等效肿瘤剂量 - 沉积177 Lu-或225 AC-PSMA-617的活性（35 MBQ为177 LU，40 KBQ，225 AC的40 KBQ，或177 Lu 1 20 KBQ 225 kbq 225 AC; 10/Group; 10/Group; 10/Group）。通过每周生物发光成像评估疾病负担。 使用全身肿瘤负担和总体存活率评估了治疗效率。 结果：离体生物分布研究表明，皮下C4-2模型中的35 MBQ为177 LU和40 kBQ，为225 AC产量的吸收性肿瘤剂量。通过每周生物发光成像评估疾病负担。使用全身肿瘤负担和总体存活率评估了治疗效率。结果：离体生物分布研究表明，皮下C4-2模型中的35 MBQ为177 LU和40 kBQ，为225 AC产量的吸收性肿瘤剂量。接种（177 LU的微观疾病）在3周治疗的小鼠的疾病负担与未治疗的小鼠的疾病没有显着差异。但是，225个AC-PSMA-617都是单一药物，并与177 Lu（177 MBQ的177 Lu 1 20 kBQ 225 ac）相关联，全身肿瘤的增长延迟和生存率显着，无效的是17.4 WK，14.4 wk and 14.3 WK，14.3 WK，15.3 WK，14.3 WK串联疗法）。在接种后5周（宏观疾病）进行治疗时，所有治疗组均显示肿瘤的生长和生存率提高，仅225 AC和给药之间没有显着差异，而在177 LU中伴有225 AC活性的一半是177 LU的225个AC活性（整体存活率为7.9 wk，用于1.3 wk for 177 Lu，14.6 wk，14.6 Wk，14.6 Wk，wk，14.6 Wk，wk，wk wk，wk wk，wk wk and 225 wk，wk wk and 225 wk wk wk and 225 wk。 治疗）。结论：与177 LU相比，同时使用225 AC-和177 LU-PSMA-617的前列腺癌模型的处理显着降低了肿瘤的生长，这显着降低了，这是对
和LU-PSMA-617在前列腺癌的鼠模型中
靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性核素治疗是转移性cast割的疾病癌的有前途的选择。使用177 lu或225 AC的临床经验具有令人鼓舞的治疗反应；但是，响应不耐用。双同位素组合或“串联”方法可以提高耐受性，同时保持高肿瘤剂量。在这项研究中，我们直接比较了疾病的不同阶段的A-与B粒子治疗以及其组合，在鼠类散布的前列腺癌模型中。方法：首先，要确定177 lu-和225 AC-PSMA-617的可比注射活性，在治疗C4-2皮下肿瘤后的5个时刻进行了离体生物分布研究 - 带有NSG小鼠。为转移性前列腺癌的更具代表性的模型，NSG小鼠在左心室中用表达荧光素酶的C4-2细胞接种了NSG小鼠，从而导致了分布的内脏和骨骼病变。接种后3或5周，单独或组合使用等效肿瘤剂量 - 沉积177 Lu-或225 AC-PSMA-617的活性（35 MBQ为177 LU，40 KBQ，225 AC的40 KBQ，或177 Lu 1 20 KBQ 225 kbq 225 AC; 10/Group; 10/Group; 10/Group）。通过每周生物发光成像评估疾病负担。 使用全身肿瘤负担和总体存活率评估了治疗效率。 结果：离体生物分布研究表明，皮下C4-2模型中的35 MBQ为177 LU和40 kBQ，为225 AC产量的吸收性肿瘤剂量。通过每周生物发光成像评估疾病负担。使用全身肿瘤负担和总体存活率评估了治疗效率。结果：离体生物分布研究表明，皮下C4-2模型中的35 MBQ为177 LU和40 kBQ，为225 AC产量的吸收性肿瘤剂量。接种（177 LU的微观疾病）在3周治疗的小鼠的疾病负担与未治疗的小鼠的疾病没有显着差异。但是，225个AC-PSMA-617都是单一药物，并与177 Lu（177 MBQ的177 Lu 1 20 kBQ 225 ac）相关联，全身肿瘤的增长延迟和生存率显着，无效的是17.4 WK，14.4 wk and 14.3 WK，14.3 WK，15.3 WK，14.3 WK串联疗法）。在接种后5周（宏观疾病）进行治疗时，所有治疗组均显示肿瘤的生长和生存率提高，仅225 AC和给药之间没有显着差异，而在177 LU中伴有225 AC活性的一半是177 LU的225个AC活性（整体存活率为7.9 wk，用于1.3 wk for 177 Lu，14.6 wk，14.6 Wk，14.6 Wk，wk，14.6 Wk，wk，wk wk，wk wk，wk wk and 225 wk，wk wk and 225 wk wk wk and 225 wk。 治疗）。结论：与177 LU相比，同时使用225 AC-和177 LU-PSMA-617的前列腺癌模型的处理显着降低了肿瘤的生长，这显着降低了，这是对
使用 224Ra/212Pb-TCMC-TP-3 双 α 溶液对骨肉瘤多细胞肿瘤球体模型进行靶向 α 治疗
骨肉瘤患者在初次诊断时即出现明显转移，其 5 年生存率不足 20%。TP-3 是一种鼠类 IgG2b 单克隆抗体，对骨肉瘤细胞表面膜抗原 p80 上的表位具有高亲和力。肿瘤相关抗原 p80 在骨肉瘤中过度表达，在正常组织中的表达非常低。我们提出了一种新型双阿尔法靶向溶液，该溶液包含来自同一衰变链的两种放射性核素，包括骨趋向性 224 Ra 和癌细胞表面趋向性 212 Pb-TCMC-TP-3，用于治疗成骨性骨癌、循环癌细胞和微转移。在这项体外研究中，研究了 212 Pb-TCMC-TP-3（单 α 溶液）和 224 Ra/212 Pb-TCMC-TP-3（双 α 溶液）在模拟骨肉瘤微转移性疾病的多细胞球体模型中的细胞毒性作用。直径为 253 ± 98 µ m 的 OHS 球体分别用 4.5、2.7 和 3.3 kBq/ml 的 212 Pb-TCMC-TP-3 处理 1、4 和 24 小时，在 3 周内崩解。212 Pb-TCMC-TP-3 诱导的球体倍增时间延迟了 7 倍，而非特异性 212 Pb-TCMC-利妥昔单抗的剂量则高出 28 倍。 224 Ra/ 212 Pb-TCMC-TP-3 分别在 5 kBq/ml 孵育 4 小时和 24 小时后，在 3 周和 2 周内完全分解了直径为 218–476 µ m 的球体。与未结合的 224 Ra/ 212 Pb 相比，用 1 kBq/ml 224 Ra/ 212 Pb-TCMC-TP-3 处理 24 小时可导致球体活力降低 11.4 倍。
比较CD38靶向的α-与β-射线二核肽对动物模型中散布多发性骨髓瘤的比较
针对多发性骨髓瘤（MM）的靶向疗法包括抗CD38抗体daratumumumab，除了其固有的细胞毒性外，还可以用示踪剂和b-和-emitter radioncter radionuclides radionuclides for NotorMunmunotherapy还可以放射性标记。方法：我们已经比较了B-与A -Emitter放射性免疫疗法使用放射性标记的Dota -Daratumumumumumumab的潜在治疗性效率，这是在传播多发性骨髓瘤的临床前模型中的。多剂量水平以最高效率和最低毒性的剂量找到剂量。结果：通过B- emitter 177 lu-dota-daratumumumab的剂量 - 响应研究，测试剂量最低的剂量为1.85 MBQ，将存活率从37 d扩展到47 d，但并未延迟肿瘤的生长。剂量分别为3.7和7.4 MBQ的生存率分别延长至55和58 d，导致肿瘤生长的同等延迟较小，然后再生。较高剂量，11.1 MBQ消除了肿瘤，但由于全身毒性，与未经处理的对照相比没有对生存的影响。In contrast, the a -emitter 225 Ac-DOTA-daratumumab had a dose-de- pendent effect, in which 0.925, 1.85, and 3.7 kBq increased survival, compared with untreated controls (35 d), to 47, 52, and 73 d, respec- tively, with a signi fi cant delay in tumor growth for all 3 doses.较高的剂量为11.1和22.2 kBQ，导致等效的生存率为82 d，但具有显着的全身毒性。与未靶向225 AC-DOTA-TRASTUZUMAB的平行研究没有对未经处理的控制措施进行改进，并导致了全身毒性。结论：我们确定和数学建模确认，通过靶向疗法实现最大生物学剂量，并证明225 AC在延迟肿瘤生长和降低全身毒性方面比177 LU优于177 LU。
Neuroxplorer的性能特征，下一代人脑PET/CT成像器
耶鲁大学，加利福尼亚大学，戴维斯大学和联合成像医疗保健的合作成功地开发了神经脱落者，这是一家专门的人脑宠物成像仪，具有高空间分辨率，高灵敏度和内置的3维相机，用于无标记的无效运动跟踪。它具有较高的相互作用和交流时间的分辨率，以及52.4厘米的横向视野（FOV）和扩展的轴向FOV（49.5厘米），以增强灵敏度。在这里，我们介绍了神经解释器的身体表征，性能评估和第一个人类图像。方法：对空间分辨率，灵敏度，计数率性能，能量和时序的测量以及图像质量进行了遵守国家电子制造商协会（NEMA）NU 2-2018标准。通过对Hoffman 3维脑幻影和迷你Derenzo phanmom的成像研究来证明该系统的性能。提出了来自健康志愿者的最初18个F-FDG图像。结果：通过过滤后的反射重建，径向和tan量的空间分辨率（最大宽度为一半）平均为1.64、2.06和2.51mm，轴向分辨率为2.73、2.89，2.89和2.93 mm的径向偏移量为1、10和20cm，相应的距离。平均交流分辨率为236 PS，能量分辨率为10.5％。NEMA敏感性分别为46.0和47.6 kCPS/MBQ，分别为10 cm偏移。在FOV中心达到了11.8％的敏感性。在58.0 kBQ/mL时，峰值噪声等效率为1.31 mcps，在5.3 kbq/mL时的散射分数为36.5％。峰值噪声当量计数率在峰值等效率下的最大计数率少于5％。在3次迭代时，NEMA图像质量对比度恢复系数从74.5％（10毫米球）到92.6％（37毫米球）不等，背景可变性在4.0：1的对比度为3.1％至1.4％。一个例子人脑18 F-FDG图像表现出很高的分辨率，在皮质和皮层结构中捕获了复杂的细节。结论：神经塑料提供了高灵敏度和高空间分辨率。具有长的轴向长度，它还可以实现高质量的脊髓成像和颈动脉的图像衍生的输入功能。这些绩效增强能力将大大扩大人脑宠物范式，方案的范围，从而扩大临床研究应用。
1467.full.pdf
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，治疗选择有限。它的特征是存在几种生物标志物，包括淀粉样蛋白-b聚集体，这会导致氧化应激和神经元衰退。靶向a-疗法（TAT）已被证明可有效治疗转移性癌症。TAT利用肿瘤局部a-粒子发射来破坏与疾病相关的共价键，同时由于行进距离短（微米级），最大限度地减少对健康组织的辐射剂量。我们假设TAT可用于破坏淀粉样蛋白-b聚集体内的共价键并促进自然斑块清除机制。方法：合成了213双螯合苯并呋喃吡啶衍生物（BiBPy），并生成了[213Bi]BiBPy，其比活度为120.6GBq/mg，解离常数为11±1.5nM，logP为0.14±0.03。结果：作为验证 [ 213 Bi]BiBPy 作为 TAT 药物降低阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白-b 的第一步，我们发现，用 [ 213 Bi]BiBPy 孵育的 APP/PS1 双转基因雄性小鼠（6-9 个月大）的脑匀浆显示淀粉样蛋白-b 斑块浓度显著降低，使用酶联免疫吸附和蛋白质印迹法测量，半最大有效浓度为 3.72 kBq/pg。结论：这种 [ 213 Bi]BiBPy 浓度依赖性活性表明 TAT 可以在体外降低淀粉样蛋白斑块浓度，并支持开发用于体内验证的靶向系统。
jnumed.124.267482.full.pdf
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，治疗选择有限。该病的特征是存在几种生物标志物，包括淀粉样蛋白-b聚集体，这会导致氧化应激和神经元衰退。靶向a-疗法（TAT）已被证明对转移性癌症有效。TAT利用肿瘤局部a-粒子发射来破坏与疾病相关的共价键，同时由于行进距离短（微米级），最大限度地减少对健康组织的辐射剂量。我们假设TAT可用于破坏淀粉样蛋白-b聚集体内的共价键并促进自然斑块清除机制。方法：合成了 213 双螯合物连接的苯并呋喃吡啶衍生物 (BiBPy) 并生成了 [ 213 Bi]BiBPy，其比活度为 120.6 GBq/ mg，解离常数为 11 ± 1.5 nM，logP 为 0.14 ± 0.03。结果：作为验证 [ 213 Bi]BiBPy 作为降低阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白-b 的 TAT 剂的第一步，我们发现，用 [ 213 Bi]BiBPy 孵育的 APP/PS1 双转基因雄性小鼠 (6 – 9 月龄) 的脑匀浆显示淀粉样蛋白-b 斑块浓度显着降低，使用酶联免疫吸附和蛋白质印迹测定法测量，半数最大有效浓度为 3.72 kBq/pg。结论：这种[ 213 Bi]BiBPy 浓度依赖性活性表明 TAT 可以在体外降低淀粉样斑块浓度，并支持开发用于体内验证的靶向系统。
At 标记的抗 HER2 单域抗体片段
单域抗体片段 (sdAbs) 是靶向 a 粒子治疗的理想选择，尤其是使用 211 At 时，因为它们在肿瘤中快速积累并从正常组织中清除。在这里，我们评估了这种策略的治疗潜力，使用 5F7 和 VHH_1028 — 2 个 sdAbs，它们以高亲和力结合人类表皮生长因子受体 2 型 (HER2) 的结构域 IV。方法：使用 N-琥珀酰亚胺基-3-211 At-astato-5-胍基甲基苯甲酸酯 (iso-211 At-SAGMB) 标记 HER2 特异性 sdAbs 和 HER2 无关的 VHH_2001。比较了 iso-211 At-SAGMB-5F7 和 iso-211 At-SAGMB-VHH_2001 对 HER2 表达的 BT474 乳腺癌细胞的细胞毒性。在皮下移植 BT474 异种移植瘤的小鼠中进行了三项实验，以评估单剂量 iso-211 At-SAGMB-5F7（0.7 – 3.0 MBq）、iso-211 At-SAGMB-VHH_1028（1.0 – 3.0 MBq）以及 iso-211 At-SAGMB-VHH_1028 和 iso-211 At-SAGMB-VHH_2001（1.0 MBq）的治疗效果。结果：暴露于 iso-211 At-SAGMB-5F7（D 0 5 1.313 kBq/mL）后，BT474 细胞的克隆形成存活率降低，而 iso-211 At-SAGMB-VHH_2001 无效。使用 211 At 标记的 HER2 特异性 5F7 和 VHH_1028 观察到剂量依赖性肿瘤生长抑制，但使用 HER2 无关的 VHH_2001 则未观察到。在 3.0 MBq 剂量下，使用 iso-211 At-SAGMB-5F7 治疗的 4 只小鼠中有 3 只出现肿瘤完全消退，使用 iso-211 At-SAGMB-VHH_1028 治疗的 11 只小鼠中有 8 只出现肿瘤完全消退；中位生存期分别延长了 495% 和 414%。结论：将快速内化、高亲和力的 HER2 靶向 sdAb 与 iso-211 At-SAGMB 残留修复剂相结合，是一种针对 HER2 表达癌症的靶向 α 粒子治疗的有前途的策略。