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单域抗体片段 (sdAbs) 是靶向 a 粒子治疗的理想选择，尤其是使用 211 At 时，因为它们在肿瘤中快速积累并从正常组织中清除。在这里，我们评估了这种策略的治疗潜力，使用 5F7 和 VHH_1028 — 2 个 sdAbs，它们以高亲和力结合人类表皮生长因子受体 2 型 (HER2) 的结构域 IV。方法：使用 N-琥珀酰亚胺基-3-211 At-astato-5-胍基甲基苯甲酸酯 (iso-211 At-SAGMB) 标记 HER2 特异性 sdAbs 和 HER2 无关的 VHH_2001。比较了 iso-211 At-SAGMB-5F7 和 iso-211 At-SAGMB-VHH_2001 对 HER2 表达的 BT474 乳腺癌细胞的细胞毒性。在皮下移植 BT474 异种移植瘤的小鼠中进行了三项实验，以评估单剂量 iso-211 At-SAGMB-5F7（0.7 – 3.0 MBq）、iso-211 At-SAGMB-VHH_1028（1.0 – 3.0 MBq）以及 iso-211 At-SAGMB-VHH_1028 和 iso-211 At-SAGMB-VHH_2001（1.0 MBq）的治疗效果。结果：暴露于 iso-211 At-SAGMB-5F7（D 0 5 1.313 kBq/mL）后，BT474 细胞的克隆形成存活率降低，而 iso-211 At-SAGMB-VHH_2001 无效。使用 211 At 标记的 HER2 特异性 5F7 和 VHH_1028 观察到剂量依赖性肿瘤生长抑制，但使用 HER2 无关的 VHH_2001 则未观察到。在 3.0 MBq 剂量下，使用 iso-211 At-SAGMB-5F7 治疗的 4 只小鼠中有 3 只出现肿瘤完全消退，使用 iso-211 At-SAGMB-VHH_1028 治疗的 11 只小鼠中有 8 只出现肿瘤完全消退；中位生存期分别延长了 495% 和 414%。结论：将快速内化、高亲和力的 HER2 靶向 sdAb 与 iso-211 At-SAGMB 残留修复剂相结合，是一种针对 HER2 表达癌症的靶向 α 粒子治疗的有前途的策略。
At 标记的抗 HER2 单域抗体片段
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