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绘制苍蝇的思维
每一个思想、感觉和行动都来自脑中数十亿个神经元的电相互作用——这些神经元通过数千亿个突触连接在一起，形成了一个错综复杂的网络。因此，要全面了解大脑的工作原理，我们需要考虑大脑的所有部分及其之间的连接。连接组是脑内结构和功能神经连接的综合图谱，科学家可以通过它探索和比较不同的通路、回路和区域。创建这样一张图谱并非易事：神经元非常微小，它们延伸的分支甚至更小（例如，果蝇脑中的神经元分支通常不到 50 纳米——约为人类头发宽度的千分之一）。为了实现如此高的分辨率，需要用电子显微镜对超薄的脑组织层进行成像，然后以 3D 形式重建神经元及其连接。这不是一件小事，以秀丽隐杆线虫（其大脑仅由 302 个神经元组成）为例，它花了近十年的时间才生成一个全面的连接组（ White 等人，1986 年）。这阻止了为更大的大脑创建连接组的尝试，直到显微镜和计算机视觉技术的进步终于满足了需求（ Denk 和 Horstmann，2004 年； Heymann 等人，2006 年； Januszewski 等人，2018 年）。如今，人们正在努力征服下一个模式生物——果蝇（ Drosophila melanogaster）。在比针头还小的空间里，果蝇的大脑包含超过 100,000 个神经元和大约 1 亿个突触（ Simpson，2009 年）。到目前为止，3D
Shahid Ali地址的课程
Habib。 M.，M。Zafarullah，M。Iqbal，K。Nawab和S. Ali。 Sarhad J. Agric。 23（4）1133-1137（2007）。 HEC认可（Y类）农业大学白沙瓦会议介绍杀虫剂混合物，可能的协同作用？ Shahid Ali，Phil Batterham和Trent Perry。 23澳大利亚昆虫分子生物学会议29-31 ST（2008年）。 BioCON海报演示果蝇Melanogaster非神经元组织中神经元乙酰胆碱受体的表达。 Shahid Ali，Jude Mitchell，Phil Batterham和Trent Perry。 2012年7月15日至18日。 墨尔本大洋洲遗传学学会第58届年度会议（2012年）。 两种烟碱乙酰胆碱受体结合杀虫剂和对果蝇抗性突变体的混合有效性的协同作用。 Shahid Ali，Trent Perry和Phil Batterham。 大洋洲遗传学学会（7月10日至13日）（2011年）。 了解果蝇中果蝇中神经元烟碱乙酰胆碱受体亚基的表达模式。 Shahid Ali，Phil Batterham和Trent Perry。 神经学杂志conf。 Neurofly 1 st -5 2010年9月5日曼彻斯特英国（2010年）。 巴基斯坦马拉坎德的农民野战学校在甘蔗生产力上的作用。 非洲作物科学。 Mubashir Habib。 Muhammad Zafarullah Khan，Mahmood Iqbal，Khalid Nawab和Shahid Ali。 非洲作物科学会议诉讼程序8，1441-1446（2009）。 Shahid Ali，Phil Batterham和Trent Perry。Habib。M.，M。Zafarullah，M。Iqbal，K。Nawab和S. Ali。Sarhad J. Agric。 23（4）1133-1137（2007）。 HEC认可（Y类）农业大学白沙瓦会议介绍杀虫剂混合物，可能的协同作用？ Shahid Ali，Phil Batterham和Trent Perry。 23澳大利亚昆虫分子生物学会议29-31 ST（2008年）。 BioCON海报演示果蝇Melanogaster非神经元组织中神经元乙酰胆碱受体的表达。 Shahid Ali，Jude Mitchell，Phil Batterham和Trent Perry。 2012年7月15日至18日。 墨尔本大洋洲遗传学学会第58届年度会议（2012年）。 两种烟碱乙酰胆碱受体结合杀虫剂和对果蝇抗性突变体的混合有效性的协同作用。 Shahid Ali，Trent Perry和Phil Batterham。 大洋洲遗传学学会（7月10日至13日）（2011年）。 了解果蝇中果蝇中神经元烟碱乙酰胆碱受体亚基的表达模式。 Shahid Ali，Phil Batterham和Trent Perry。 神经学杂志conf。 Neurofly 1 st -5 2010年9月5日曼彻斯特英国（2010年）。 巴基斯坦马拉坎德的农民野战学校在甘蔗生产力上的作用。 非洲作物科学。 Mubashir Habib。 Muhammad Zafarullah Khan，Mahmood Iqbal，Khalid Nawab和Shahid Ali。 非洲作物科学会议诉讼程序8，1441-1446（2009）。 Shahid Ali，Phil Batterham和Trent Perry。Sarhad J. Agric。23（4）1133-1137（2007）。HEC认可（Y类）农业大学白沙瓦会议介绍杀虫剂混合物，可能的协同作用？Shahid Ali，Phil Batterham和Trent Perry。23澳大利亚昆虫分子生物学会议29-31 ST（2008年）。BioCON海报演示果蝇Melanogaster非神经元组织中神经元乙酰胆碱受体的表达。Shahid Ali，Jude Mitchell，Phil Batterham和Trent Perry。2012年7月15日至18日。墨尔本大洋洲遗传学学会第58届年度会议（2012年）。两种烟碱乙酰胆碱受体结合杀虫剂和对果蝇抗性突变体的混合有效性的协同作用。Shahid Ali，Trent Perry和Phil Batterham。大洋洲遗传学学会（7月10日至13日）（2011年）。了解果蝇中果蝇中神经元烟碱乙酰胆碱受体亚基的表达模式。Shahid Ali，Phil Batterham和Trent Perry。神经学杂志conf。Neurofly 1 st -5 2010年9月5日曼彻斯特英国（2010年）。巴基斯坦马拉坎德的农民野战学校在甘蔗生产力上的作用。非洲作物科学。Mubashir Habib。 Muhammad Zafarullah Khan，Mahmood Iqbal，Khalid Nawab和Shahid Ali。 非洲作物科学会议诉讼程序8，1441-1446（2009）。 Shahid Ali，Phil Batterham和Trent Perry。Mubashir Habib。Muhammad Zafarullah Khan，Mahmood Iqbal，Khalid Nawab和Shahid Ali。非洲作物科学会议诉讼程序8，1441-1446（2009）。Shahid Ali，Phil Batterham和Trent Perry。烟碱乙酰胆碱受体的作用及其在SpinosAD耐药性中的调节。澳大利亚遗传学协会澳大利亚会议，7月7日至8日，阿德莱德澳大利亚（2008年）。
基因组如何编码发育时间？
我很高兴贡献这篇简短的观点来纪念 Terri Grodzicker 担任《基因与发育》杂志编辑的 35 年，该杂志是基因调控和发育生物学领域最重要的杂志之一。在 Terri 任职期间，Levine 实验室在《基因与发育》杂志上发表了 30 篇论文，她对这些论文的慷慨管理证明了她的耐心、幽默和学识广博。这些研究涵盖了果蝇早期胚胎的基因表达、转录后过程（例如替代性多聚腺苷酸化）以及基因调控网络在海鞘 Ciona intestinalis 蝌蚪不同细胞类型指定中的作用。我们衷心感谢 Terri 多年来为提高我们论文质量所做的努力。我们不能让 Terri 离开，除非我们最后一次打扰她。我们早期的论文大多侧重于发育过程中基因表达的空间控制（例如，Doyle 等人，1989 年；Small 等人，1991 年）。除了总结这些工作之外，我们还想分享一些关于发育生物学中一个持久挑战的想法；即基因活动的时间控制。我们简要总结了三种调节发育过程中转录时间的潜在基因组结构机制：基因长度、增强子接近度和束缚元件。
用于发现神经数据中非欧几里得潜在结构的流形 GPLVM
神经科学中的一个常见问题是阐明行为上重要的变量（例如头部方向、空间位置、即将发生的动作或心理空间变换）的集体神经表征。通常，这些潜在变量是实验者无法直接访问的内部构造。在这里，我们提出了一种新的概率潜在变量模型，以无监督的方式同时识别潜在状态和每个神经元对其表征的贡献方式。与以前假设欧几里得潜在空间的模型相比，我们接受这样一个事实，即潜在状态通常属于对称流形，例如球面、环面或各种维度的旋转群。因此，我们提出了流形高斯过程潜在变量模型 (mGPLVM)，其中神经响应来自 (i) 存在于特定流形上的共享潜在变量，以及 (ii) 一组非参数调整曲线，确定每个神经元如何对表征做出贡献。可以使用具有不同拓扑结构的模型的交叉验证比较来区分候选流形，而变分推理可以量化不确定性。我们在几个合成数据集以及果蝇椭圆体的钙记录和小鼠前背丘脑核的细胞外记录上证明了该方法的有效性。众所周知，这些电路都编码头部方向，而 mGPLVM 正确地恢复了代表单个角度变量的神经群体所期望的环形拓扑。
程序
酒精中毒是医学和社会中的一个主要问题，影响了他们一生中约10％的人口。没有有效的治疗方法。基因与环境之间的复杂遗传学和复杂的相互作用阻碍了进步。我们的实验室决定使用自1900年代初以来使用果蝇果蝇Melanogaster解决这个困难问题。我们首先简单地将苍蝇暴露在酒精中，令我们完全惊讶的是，他们的举止很像醉酒的人：他们变得被抑制，变得笨拙，最终昏倒了。苍蝇还表现出宽容，这是成瘾的标志，发现温和的中毒奖励，然后喝酒直到浪费。使用果蝇的强大遗传学，我们确定了影响与酒精相关行为的许多基因及其作用机理。这些基因的很大一部分已在包括人类在内的哺乳动物中得到验证，并且是治疗的潜在靶标。最近，我们的重点已从基因转变为环境因素。例如，我们发现被性拒绝的男性饮酒远远超过男性，我们发现了一种分子机制，环境通过该机制与基因组进行对话。最后，奖励电路以食物，性别和社交互动等自然奖励而发展。，我们确定了一个电路，该电路是否已成功交配，向女性苍蝇发出了信号。这反过来导致改进的行为，包括卵形或进一步交配。果蝇的实验可及性使我们能够以令人难以置信的精度解决这些复杂的问题。总而言之，我们已经表明果蝇是揭示奖励系统的遗传和神经基础及其与过去经验的相互作用的出色模型系统。
如何将有机体变成10“ Easy”的模型生物...
20世纪的许多主要生物学发现仅使用六种物种进行：大肠杆菌细菌，酿酒酵母和schizosacachomyces pombe酵母，caenorhabdision秀素秀丽隐杆线虫，秀丽隐杆线虫，果蝇黑色素肉眼素的肉质片和musculus小鼠。我们对细胞分裂周期，胚胎发育，生物钟和代谢的分子理解均通过使用这些物种的遗传分析获得。然而，“大6”并未以遗传模型生物（以下简称“模型生物”）开始，那么它们如何成熟到如此强大的系统中？首先，这些模型生物是丰富的人类分子：它们是我们肠道中的细菌，啤酒和面包中的酵母，堆肥堆中的线虫，厨房中的苍蝇和墙上的小鼠。因此，它们在实验室中便宜，容易，迅速繁殖，此外也可以接受遗传分析。我们应该如何以及为什么要在此阵容中添加其他物种？我们认为，专业物种将在生物学的重要领域揭示新的秘密，并且随着现代技术创新（例如下一代测序和CRISPR-CAS9基因组编辑）的现代技术，现在已经成熟了，超越了6大>在这篇评论中，我们利用自己在伊德斯埃及埃及蚊子上的经验为达到这一目标的10步途径，我们在十年内将其建立在神经生物学模型生物体中。对这种致命疾病载体的生物学的见解要求我们与蚊子本身合作，而不是在其他物种中对其生物学进行建模。
大脑网络科学建筑师
我们的所有（认知）行为都要求在大脑的空间分离区域之间交换和整合神经信息。大脑区域之间神经信息的交流是由大脑连接解剖结构的复杂结构促进和构成的，大脑的连接解剖结构涵盖了大约860亿个神经元，该神经元组织成由远程轴突途径相互联系的局部CIT网络。神经科学家长期以来一直渴望映射此网络。在1665年，丹麦主教和anto mist niels Stensen（Nicolaus Steno）认为，我们需要“真正地剖析白质（他称为“自然的伟大杰作”），我们需要“我们需要“通过大脑的实质来追踪神经细丝，以查看它们通过的方式，以及它们的何处，以及它们的结局，它们结束了” [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1]。，曾经，直到1986年，对神经系统中所有连接的第一个完整描述才完成。这个神经网络的1毫米round虫Caenorhabditis秀丽隐杆线虫含有302个神经元和约7,000个连接是迄今为止成人生物体的唯一完整连接。近年来，还完成了突触级连接组的幼虫，海洋喷出ciona intestinalis，海洋Annalid platynereis dumerilii的幼虫和果蝇果蝇，果蝇Melanogaster的幼虫[2]。映射人脑网络的愿望是受到对其结构的描述和分析的观念的启发，可以帮助我们了解大脑及其疾病的工作[3]，遵循“结构驱动行为”的想法。这对大脑来说是类似的。从细胞层面上是正确的，其中蛋白质组（由基因组，细胞或生物体表达的整个蛋白质集）将细胞行为[4]驱动到社会水平，而办公室布局决定了我们在工作中与谁成为朋友。尽管人脑的巨大规模和复杂性阻止了当前和可预见的将来的突触水平的人脑网络的重建，但神经影像学的进步确实允许越来越多地
核糖体 DNA 不稳定性是核型进化的潜在原因
核型是指基因组构成一组染色体的结构。物种间的核型差异预计会阻碍各种生物过程，如染色体分离和减数分裂染色体配对，从而可能导致不相容性。核型可以在近缘物种之间甚至同一物种的不同种群之间迅速变化。然而，人们对驱动核型进化的力量了解甚少。在这里，我们描述了从塞舌尔群岛分离出来的果蝇品系的独特核型。该品系丢失了 X 染色体上的核糖体 DNA (rDNA) 位点。由于 Y 染色体是唯一其他携带 rDNA 的染色体，所以所有雌性都携带至少一条 Y 染色体作为 rDNA 的来源。有趣的是，我们发现该品系还携带一条截短的 Y 染色体 (YS )，尽管它无法支持男性生育能力，但它在种群中稳定维持。我们的建模和细胞学分析表明，Y 染色体对雌性适应度的负面影响大于 YS 染色体。此外，我们生成了一个独立的菌株，该菌株缺乏 X rDNA，其核型为 XXY 雌性和 XY 雄性。该菌株迅速进化出多种核型：两个新的截短 Y 染色体（类似于 YS ），以及两个独立的 X 染色体融合，其中包含 Y 衍生的 rDNA 片段，从而消除了雌性对 Y 染色体的依赖。考虑到罗伯逊融合经常发生在人类的 rDNA 基因座上，我们提出 rDNA 基因座不稳定性可能是核型进化的驱动力之一。
磷酸盐感应器细胞器调节磷酸盐和组织稳态
无机磷酸盐（P I）是生命的必需分子之一。然而，对动物组织中的细胞内P I代谢和信号传导知之甚少。在观察到慢性P I饥饿会导致果蝇的消化性上皮中引起过度增殖，我们确定P I饥饿会触发P I Transporter PXO的下调。与P I饥饿一致，PXO缺乏引起中肠过增高。有趣的是，免疫染色和超微结构分析表明，PXO特异性标记了非典型的多层细胞器（PXO主体）。此外，通过使用Förster共振能量转移（FRET）P I传感器2进行P i成像，我们发现PXO限制了胞质P I水平。PXO身体需要PXO进行生物发生，并在P I饥饿后发生降解。PXO体的蛋白质组学和脂质组表征揭示了其独特的特征，作为细胞内P I储备。因此，P I饥饿会触发PXO下调和PXO体降解，作为增加胞质P I的补偿机制。最后，我们将激酶的连接器与AP-1（CKA）（CKA）（CKA）和JNK信号3的一个组件（CKA）确定为PXO敲低或P I饥饿诱导的高增殖的介体。总的来说，我们的研究将PXO体作为胞质P I水平的关键调节剂，并鉴定出P i依赖性的PXO – CKA – JNK信号传导控制组织稳态。
一个共享的古老增强子元件差异地调节果蝇腿部发育过程中的 bric-a-brac 串联基因重复
基因复制和转录增强子的出现/修饰被认为对动物进化过程中表型创新做出了巨大贡献。尽管如此，人们对基因复制后增强子如何进化以及调控信息如何在复制基因之间重新连接知之甚少。果蝇 bric-a-brac (bab) 复合体由串联旁系同源基因 bab1 和 bab2 组成，为解决这些问题提供了范例。我们之前描述了一种调节发育足中 bab2 表达的基因间增强子 (名为 LAE)。我们在此显示直接与 LAE 结合的 bab2 调节子也控制跗骨细胞中的 bab1 表达。通过 CRISPR/Cas9 介导的基因组编辑切除 LAE 表明，这种增强子似乎参与了 bab1 和 bab2 在腿部组织中共表达，但并不是严格必需的。相反，LAE 增强子对于沿近端-远端足轴的旁系同源物特异性 bab2 表达至关重要。染色质特征和表型挽救实验表明，LAE 功能部分冗余，腿特异性调控信息与 bab1 转录单元重叠。系统基因组学分析表明 (i) bab 复合体起源于 Cyclorrhapha dipteran 亚系早期祖先单基因的复制，以及 (ii) LAE 序列在 Brachycera 亚目中很早就已进化固定，因此早于基因复制事件。这项工作为增强子提供了新的见解，特别是关于它们的出现、维持和进化过程中的功能多样化。