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DNA 甲基化主要发生在哺乳动物基因组中的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤 (CpG) 二核苷酸上,并且甲基化景观在有丝分裂细胞分裂期间得以维持。有人假设相邻 CpG 之间维持甲基化活性的耦合对于细胞世代的稳定性至关重要;然而,其中的机制尚不清楚。我们使用数学模型和随机模拟来分析实验数据,这些实验探测细胞中复制后新生 DNA 的全基因组甲基化。我们发现单个 CpG 上的 DNA 甲基化维持率在局部上是相关的,并且这种相关的程度因基因组区域环境而异。通过使用蛋白质沿 DNA 扩散理论,我们表明甲基化率与基因组距离相关性的指数衰减与酶的过程性一致。我们的结果为体内全基因组甲基转移酶的过程性提供了定量证据。我们进一步开发了一种方法来解开动力学相关性的不同机械来源。根据实验数据,我们估计,如果相邻 CpG 平均相距 36 个碱基对,单个甲基转移酶会持续甲基化相邻 CpG。但对于较长的 CpG 间距离,其他耦合机制占主导地位。我们的研究表明,通过将数据驱动的统计分析与假设驱动的数学建模相结合,可以从与复制相关的基于细胞的全基因组测量中获得对酶促机制的定量洞察。
1,巴西RibeirãoPaulo大学RibeirãoPreto医学院,2应用生理学与营养研究小组,体育和体育学院,风湿病学院,FMUSP学院,巴西Sao Paulo,Brazil of Sao of Morecull Joso of Sao of Pripo of Morecull Jolecultor of Morecular Jolecultor of Morecull of Morecull of Morecull Jole of Paulo O,巴西,巴西大学医学院4号消化系统系,5级数学系,Coruña大学,科鲁尼亚大学,OMICS OMICS OMICS OMICS OMICS OMICS OMICS卫生研究所(IDIS)吉亚·德拉·奥贝斯达德(GíaDela obesidad)和塞伯本(塞伯本)黑人医学院,圣保罗大学,里贝尔·比特托(RibeirãoPreto),巴西
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神经退行性疾病等(Pagiatakis等,2021)。由于医疗和公共卫生资源的显着发展,在过去的几十年中,人类预期寿命迅速增强。然而,增强的预期寿命已导致发病率更高,并且在残疾中生活了多年(Pagiatakis等,2021)。因此,有必要了解衰老过程,以便将与之相关的不良健康结果最小化。研究确定了衰老,基因组不稳定性,端粒短路,蛋白质静脉曲张等的某些标志,表观遗传改变是这些标志之一(López-Otín等人,2013年)。至少在理论上是可逆的,与衰老相关的表观遗传变化正在广泛研究以探索健康衰老的可能性(Jones等,2015)。DNA甲基化是研究最广泛的表观遗传过程(Pal&Tyler,2016年)。DNA甲基化是指在CPG二核苷酸(近鸟嘌呤近端)的胞嘧啶残基(5 MC)的第三碳上添加甲基(Martin&Fry,2018年)。通常,DNA甲基化发生在那些具有高胞嘧啶和鸟嘌呤(CG)含量的基因组区域内,即所谓的CPG岛(Martin&Fry,2018);但是,CPH(H = A,T或C)位点也可以甲基化(Lister等,2013)。DNA甲基化模式由DNA甲基转移酶(DNMT),主要是DNMT3A,DNMT3B和DNMT1(Unnikrishnan等,2018)建立。(Gopalan等,2017; Martin&Fry,2018)。在另一项研究中,Wilson等。在另一项研究中,Wilson等。虽然DNMT3A和DNMT3B是可以识别和甲基化的半甲基化和甲基化的甲基化和未甲基化的DNA的甲基甲基转移酶,但DNMT1是一种能够在半甲基化DNA上起作用的维持甲基转移酶(Okano等人,1999; un.nikrishnan and and,2018)。DNA甲基化水平可以受到内在(遗传背景)和外在因素(例如吸烟,饮食,暴露于空气污染,某些化学物质等)的影响。除了这些因素外,还报道了衰老影响DNA甲基化水平(Gopalan等,2017)。衰老和寿命直接与人类和其他几种生物体的DNA甲基化和表观遗传改变有关,总体趋势会增加全球低甲基化和随着年龄的高甲基化的区域(Johnson等,2012)。根据基因组低甲基化假设,全局DNA甲基化随着年龄的增长而降低,从而导致基因组稳定性降低和基因表达异常(Unnikrishnan等,2018)。尽管随着年龄的基因组低甲基化理论仍然很流行,但采用现代定量技术的最新研究对其进行了挑战(Lister等,2013; Unnikrishnan等,2018)。在探索全球DNA甲基化与衰老之间关系的最早尝试之一中,Vanyushin等人。(1973)研究了从1到28个月之间从雄性白化大鼠的不同组织中提取的5 mc含量的变化。在具有里程碑意义的论文中,威尔逊和琼斯(Wilson and Jones,1983)报告说,从小鼠,仓鼠和人类的皮肤细胞中提取的DNA中,人口倍增(复制衰老)的含量降低,人口加倍(复制衰老)的增加。他们报告说,随着年龄的增长,从大脑,心脏和脾脏组织中提取的DNA的5 mC含量降低。然而,从肝脏,肺和肾脏组织提取的DNA的5个MC含量没有变化(Vanyushin等,1973)。(1987)报道了DNA
图1:水百合和实验工作流程中种子结构的概述。a)自摄取的N. thermarum(Nt)和Dimorpha(ND)的年轻种子,以及两个物种之间的相互交叉。在所有种子中,年轻的胚胎都被细胞,二倍体胚乳包围,而二倍体胚乳又被母体营养储存组织(Perisperm)所包围。b)对于这项研究,生成了三个主要数据集来定义种子特征。全基因组DNA甲基化的特征是胚胎和成熟种子和叶片组织分离的胚胎和胚乳。全基因组DNA甲基化的特征是幼虫的年轻胚乳,来自嗜热猪笼草和二甲状腺菌的倒数杂交种子。RNA-seq数据,用于从相互交叉的种子,以及自由的h. thermarum和Dimorpha种子中的幼植物中收集的。
4 定制分析:RnBeads 模块 13 4.1 数据导入 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 4.4.2 细胞类型贡献的推断....................................................................................................................25
背景:通过表观基因组关联研究 (EWAS) 确定的吸烟相关 DNA 甲基化水平通常归因于吸烟反应机制,但共同的遗传易感性对吸烟和 DNA 甲基化水平的影响通常没有被考虑到。方法:我们利用一种强大的家庭内设计,即不一致的同卵双胞胎设计,来研究血细胞 DNA 甲基化对吸烟的反应性以及戒烟后甲基化模式的可逆性。Illumina HumanMethylation450 BeadChip 数据可用于 769 对同卵双胞胎(平均年龄 = 36 岁,范围 = 18-78 岁,70% 为女性),包括目前或以前吸烟情况不一致或一致的双胞胎。结果:在目前吸烟情况不一致的双胞胎中,在目前吸烟的双胞胎和从不吸烟的基因同卵双胞胎之间发现了 13 个差异甲基化 CpG。排名靠前的位点包括 CACNA1D 和 GNG12 中的多个 CpG,它们分别编码钙电压门控通道和 G 蛋白的亚基。这些蛋白质与烟碱乙酰胆碱受体相互作用,表明这些 CpG 上的甲基化水平可能对尼古丁暴露有反应。所有 13 个 CpG 均曾与无关个体的吸烟有关,而以前吸烟情况不一致的同卵双胞胎的数据表明,戒烟后甲基化模式在很大程度上是可逆的。我们进一步表明,对于目前都是吸烟者但吸烟数量不同的同卵双胞胎,其吸烟水平暴露的差异反映在他们的 DNA 甲基化谱中。结论:总之,通过分析同卵双胞胎的数据,我们有力地证明了人类血细胞中的 DNA 甲基化水平对吸烟有反应。资金:我们感谢美国国家药物滥用研究所 DA049867 拨款、荷兰科学研究组织 (NWO):生物银行和生物分子研究基础设施 (BBMRI-NL, NWO 184.033.111) 和 BBRMI-NL 资助的 BIOS 联盟 (NWO 184.021.007)、NWO 大型基础设施 X-Omics (184.034.019)、行为遗传和遗传流行病学研究的基因型/表型数据库 (ZonMw Middelgroot 911-09-032);荷兰双胞胎登记库:研究基因组和环境之间的相互作用 (NWO-Groot 480-15-001/674);美国苏福尔斯 Avera 研究所和美国国立卫生研究院(NIH R01 HD042157-01A1、MH081802、Grand Opportunity 拨款 1RC2 MH089951 和
4 转化神经科学项目,宾夕法尼亚州匹兹堡 如有疑问或通信,请联系 Brandon C. McKinney, MD, PhD。邮寄地址:生物医学科学大厦,W-1658 室 3811 O'Hara Street, Pittsburgh, PA 15213-2593 特快专递地址:生物医学科学大厦,W-1658 室 Lothrop and Terrace Streets, Pittsburgh, PA 15213-2593
摘要:精子的 DNA 甲基化组是由一种独特的表观遗传重编程引起的,这种重编程对于染色质压缩和保护父系遗传至关重要。尽管公牛精液广泛用于人工授精 (AI),但人们对牛精子表观基因组知之甚少。本综述的目的是根据在人类和模型物种中积累的知识,综合最近对公牛精子甲基化组的研究。我们将讨论精子特异性 DNA 甲基化特征及其潜在的进化影响,特别强调低甲基化区域和重复元素。我们将回顾最近与生育力和年龄相关的公牛精子甲基化组的个体间变异性和个体内可塑性的例子。最后,我们将讨论受精后的父系甲基化组重编程,以及可能涉及表观遗传的机制,并提供一些改变牛重编程动态的干扰的例子。由于人工智能公牛的选择与其基因型密切相关,我们还将讨论序列多态性和 DNA 甲基化之间的复杂相互作用,这既代表了解决 DNA 甲基化在塑造表型中的作用的困难,也代表了更好地理解基因组可塑性的机会。