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核小体中 Set2 和 RNAPII 延伸复合物转录偶联 H3K36 三甲基化的结构基础
组蛋白 H3K36 残基 (H3K36me3) 的三甲基化通过抑制染色质中不需要的隐蔽转录，在确保转录保真度方面起着不可或缺的作用。H3K36me3 修饰是在 RNA 聚合酶 II 延伸复合物 (EC) 的转录延伸过程中由 Set2/SETD2 完成的。在这里我们发现 Set2 介导的 H3K36me3 沉积主要发生在 EC 后面的核小体重组上。与 Set2 复合的转录 EC 和重组核小体的低温电子显微镜结构表明，Set2 由 EC 的 Spt6 亚基锚定并捕获核小体的 H3 N 端尾部。Set2-Spt6 相互作用的消除导致转录偶联的 H3K36me3 沉积缺陷。这些见解阐明了转录偶联 H3K36me3 在染色质中沉积的结构机制。
EVI1控制KDM6B介导的组蛋白去甲基化为...
等离子体，单核细胞，中性粒细胞或血小板的增殖增加（1、3、4）。大约30％的被诊断为MD的患者最终患有急性髓样白血病（AML）（5）。eVI1首先被鉴定为具有逆转录病毒诱导的髓样恶质的小鼠中生态病毒整合的常见位点（6）。人类EVI1（MECOM）基因位于Chro-Mosome 3Q26上，EVI1的多种同工型在MECOM基因座（7）中编码。3q26染色体的重排，导致EVI1的上调，经常发生在包括MDS，AML和慢性髓样白血病（CML）在内的髓样恶性疾病中（8-10）。MDS，AML和CML具有INV（3）/T（3; 3）重排通常具有相似的病理特征，预后不良（8、11、12）。It was reported that chromosome rear- rangements cause overexpression of EVI1 due to relocation of enhancers, including GATA binding protein 2 (GATA2) enhancer in inv(3)/t(3;3) (q21q26) (13, 14) and MYC super-enhancer in t(3;8) (q26;q24) close to the EVI1 gene (15).EVI1过表达可能发生在没有3染色体重排的MDS患者中。EVI1上调
通过阿尔茨海默氏病的液体活检迈向个性化医学：无细胞DNA的表观组揭示了与ApoE状态有关的甲基化差异
皮层[6-14]，额叶皮层[15]，内嗅皮层[9-11，14]，海马[14，16]或上颞回和下额回[11，13，17，18]。然而，一个主要的障碍阻碍了这些有希望的发现作为临床实践的生物标志物的翻译：从活着的AD的活人那里获取脑组织的困难。结果，特定的表观遗传信息仍然“锁定”在脑组织内，因此在患者还活着的时候无法接近。对血液衍生的基因组DNA进行的研究也确定了AD患者和对照组之间的差异甲基化标记[19 –
比较纳米孔与甲基化史诗阵列和 em-seq
表格列表 ................................................................................................................................ ix 图片列表 ................................................................................................................................ x 背景 ................................................................................................................................ 1 结果 ........................................................................................................................................ 3 纳米孔与甲基化EPIC阵列比较 ...................................................................................... 3 纳米孔与酶甲基测序比较 ...................................................................................... 6 纳米孔的独特功能 ............................................................................................................. 10 讨论 ................................................................................................................................ 12 纳米孔与甲基化EPIC阵列比较 ................................................................................ 12 纳米孔与酶甲基测序比较 ...................................................................................... 12 纳米孔的独特功能 ............................................................................................................. 13 结论 ................................................................................................................................ 15 材料与方法 ........................................................................................................................ 16 DNA样本 ........................................................................................................................ 16 酶甲基测序 ................................................................................................................ 16 纳米孔测序 ................................................................................................................ 16 下游分析 ........................................................................................................................ 17 参考文献......................................................................................................................18 简历
人类脑皮质的遗传异常神经元的围产期减少
抽象的长读测序技术（例如牛津纳米孔（ONT））可直接检测DNA碱基修饰。虽然已经开发了几种工具和模型来鉴定纳米孔数据中的DNA甲基化，但它们通常仅限于5-甲基胞嘧啶（5MC）和较老的流循环（FC）化学。新模型的性能和准确性，包括由ONT开发的模型，尤其是对于他们的新FC化学（R10.4.1）和采样率（5KHz）而言。在这里，使用多种细菌和人类数据集，我们系统地评估了5MC（CPG和非CPG环境），6-甲基二氨酸和4-甲基环霉素的现有甲基化模型的性能。我们还展示了其他参数的效果，例如测序深度，读取质量，基本模式，更重要的是，相邻DNA修饰的存在。因此，我们的工作为利用纳米孔测序研究DNA修饰的研究人员提供了重要信息，并在当前一代甲基化检测模型中突出显示了空隙。
DNA甲基化在退出幼稚多能性过程中塑造了多梳景观
在哺乳动物中，5-甲基胞嘧啶 (5mC) 和多梳抑制复合物 2 (PRC2) 沉积的组蛋白 3 赖氨酸 27 三甲基化 (H3K27me3) 在富含 CpG 的区域通常是互斥的。当小鼠胚胎干细胞退出幼稚多能状态时，5mC 大量增加，同时 H3K27me3 被限制在无 5mC 的富含 CpG 的区域。为了正式评估 5mC 如何塑造 H3K27me3 景观，我们在存在和不存在 DNA 甲基化机制的情况下分析了幼稚细胞和分化细胞的表观基因组。令人惊讶的是，我们发现 5mC 积累并不是限制大多数 H3K27me3 域所必需的。相反，这种不依赖 5mC 的 H3K27me3 限制是由 PRC2 拮抗剂 Ezhip（编码 EZH 抑制蛋白）的异常表达介导的。在 5mC 似乎真正取代 H3K27me3 的区域子集中，我们确定了 163 个候选基因，这些基因似乎需要 5mC 沉积和/或 H3K27me3 耗竭才能在分化细胞中激活。使用定点表观基因组编辑直接调节 5mC 水平，我们证明 5mC 沉积足以拮抗 H3K27me3 沉积并赋予单个候选基因基因激活。总之，我们系统地测量了重现早期胚胎动力学的系统中 5mC 和 H3K27me3 之间的拮抗相互作用。我们的结果表明 H3K27me3 抑制直接和间接地依赖于 5mC。我们的研究还表明 5mC 在基因激活中发挥着非规范作用，这不仅对正常发育很重要，而且对癌症进展也很重要，因为致癌细胞经常表现出 5mC 与 H3K27me3 的动态替换，反之亦然。
与牛津纳米孔测序和甲基化诱导的误差的降低的准确细菌爆发
我们的研究调查了牛津纳米孔技术的有效性，通过重新陈述33个长达3年的克雷伯氏菌肺炎爆发的33个分离株，并以Illumina的短阅读测序数据作为参考点。我们通过对牛津纳米孔技术测序的基因组进行CGMLST和系统发育分析检测到相当大的基本误差，从而导致从暴发群集中错误排除某些与暴发有关的菌株。附近的甲基化位点会导致这些误差，也可以在肺炎K. k. tneumoniae以外的其他物种中找到。基于这些数据，我们探讨了基于PCR的测序和掩盖策略，这些策略既成功解决这些不准确性，又可以确保准确的爆发追踪。我们将掩盖策略作为生物信息学工作流（MPOA），以无参考的方式识别和掩盖有问题的基因组位置。我们的研究强调了使用牛津纳米孔技术对原核生物进行测序的局限性，尤其是用于研究暴发。对于牛津纳米孔技术无法等待进一步的技术发展的时间关键项目，我们的研究建议我们基于PCR的测序或使用我们提供的生物信息学工作流。我们建议在发布结果时应提供基于质量的基因组质量基因组。
STAT6融合和基因组范围的DNA甲基化分析
全基因组DNA甲基化分析（n = 80）和靶向TERT促进突变测试（n = 98）。使用NAB2 :: STAT6融合状态（n = 101案例; 51 = ex5-7 :: ex16-17，26 = ex4 :: ex4 :: ex2-3; 12 = ex2-3 :: ex2-3 :: ex2-3 :: ex2-3 :: Ex2-3 :: extany/extany/of fusion and 12 = no fusion）检查的关联。 nab2 :: STAT6融合断点（融合类型）与无转移的表面（MFS）显着相关（P = 0.03），并且在调整级别的CNS时，在多元分析中，疾病特异性生存（DSS）（p = 0.03）。 DNA甲基化分析显示了三个不同的簇：群集1（n = 38），群集2（n = 22）和簇3（n = 20）。 甲基化簇与融合类型（p <0.001）显着相关，其中2个集群携带EX4 :: EX2-3 16中的Ex2-3融合（属于20; 80.0％），几乎所有TERT启动子突变（8; 87.5％），以及主要的“ SFT”“ SFT”“ SFT”“ SFT”组织学现象（15 of 22 of 22; 68.68.68.68.2％）。 簇1和3的区别较小，均由具有EX5-7 :: EX16-17融合的肿瘤（分别为33; 75.8％的25个； 75.8％和12个; 66.7％）和可变的组织学表型。 甲基化簇与MFS显着相关（p = 0.027），但总体存活率（OS）无关。 总而言之，NAB2 :: STAT6融合类型与MFS和DSS显着相关，这表明具有EX5 :: EX16-17融合的肿瘤可能具有较低的患者结局。 甲基化簇与融合类型，TERT启动子的状态，组织学表型和MF显着相关。的关联。nab2 :: STAT6融合断点（融合类型）与无转移的表面（MFS）显着相关（P = 0.03），并且在调整级别的CNS时，在多元分析中，疾病特异性生存（DSS）（p = 0.03）。DNA甲基化分析显示了三个不同的簇：群集1（n = 38），群集2（n = 22）和簇3（n = 20）。甲基化簇与融合类型（p <0.001）显着相关，其中2个集群携带EX4 :: EX2-3 16中的Ex2-3融合（属于20; 80.0％），几乎所有TERT启动子突变（8; 87.5％），以及主要的“ SFT”“ SFT”“ SFT”“ SFT”组织学现象（15 of 22 of 22; 68.68.68.68.2％）。簇1和3的区别较小，均由具有EX5-7 :: EX16-17融合的肿瘤（分别为33; 75.8％的25个； 75.8％和12个; 66.7％）和可变的组织学表型。甲基化簇与MFS显着相关（p = 0.027），但总体存活率（OS）无关。总而言之，NAB2 :: STAT6融合类型与MFS和DSS显着相关，这表明具有EX5 :: EX16-17融合的肿瘤可能具有较低的患者结局。甲基化簇与融合类型，TERT启动子的状态，组织学表型和MF显着相关。
引文 Zhou Q, Xie Q, Liu Q, Wang H, Zhang Z, Yu Z, Guo Q and Lin J (2024) DNA甲基化抑制剂不良反应特征分析：一个
骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一组异质性慢性血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓造血功能受损和造血功能低下，以及进展为急性髓系白血病 (AML) 的可变风险。MDS 是由复杂的基因突变组合驱动的，导致临床表型和结果的异质性。遗传学研究已经能够识别出一组具有复发性突变的基因，这些基因是 MDS 发病机制的核心（Chiereghin 等人，2021 年）。DNA 甲基化对于印记、X 失活和多能或组织特异性基因的沉默至关重要，从而调节胚胎发育。它也是维持分化细胞中染色体稳定性和通过抑制转座子和重复元件的插入来防止突变所必需的。因此，这些表观遗传标记的无法维持和异常的DNA甲基化模式的建立与某些蛋白质的低表达或过表达有关，最终导致各种病理（Gros et al.，2012）。因此，DNA甲基化抑制剂可以有效治疗MDS。目前临床上应用最广泛的甲基化抑制剂是阿扎胞苷（AZA）和地西他滨（DAC）（Sekeres and Taylor，2022）。研究表明，阿扎胞苷和地西他滨在MDS等慢性血液系统恶性肿瘤的治疗中起着非常重要的作用。关于其作用机制，学术界存在多种假说，其中“DNA甲基转移酶活性受到抑制，导致抑癌基因低甲基化和抑癌基因表达上调”的观点被广泛认可。事实上，DNA甲基化抑制剂往往作用于全基因组水平，其整体影响不仅包括引起抑癌基因去甲基化、上调抑癌基因表达，从而发挥治疗作用，还可能包括诱导致癌基因去甲基化，从而导致致癌基因上调，产生致病作用。因此，在MDS的治疗中，DNA甲基化抑制剂治疗的潜在“先天不足”在于，在去甲基化抑癌基因的同时，也上调了致癌基因的表达，不仅能治疗疾病，还带有极高的致病风险（Liu et al.，2022）。根据现有资料，DNA甲基化抑制剂在骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病患者中的疗效也远低于临床预期，部分患者对该类药物无反应，少数患者在DNA甲基化抑制剂治疗失败后平均生存期不足半年，而致癌基因的上调可能是重要原因，这表明去甲基化治疗的适用人群有限，临床需要开展更有针对性的群体治疗。更重要的是，虽然两者都已被批准用于临床治疗，但目前比较两者引起的不良反应的异同点的研究较少。本研究检索到美国食品药品监督管理局（FDA）批准的两种治疗MDS的去甲基化药物：阿扎胞苷和地西他滨。这两种治疗药物表现出相似的疗效特征。截至2020年7月31日，根据使用马尔可夫链蒙特卡洛方法对网络进行荟萃分析
循环肿瘤DNA甲基化：一种有希望的癌症诊断和管理临床工具
摘要：癌症继续对医学界构成重大挑战。早期检测，准确的分子培养和对治疗反应的足够评估是改善癌症患者生活质量和表现的关键因素。积累的证据表明，肿瘤中循环肿瘤DNA（CTDNA）循环到周围血液中可以保留原发性肿瘤的遗传和表观遗传信息。值得注意的是，DNA甲基化是一种必不可少的和稳定的表观遗传改性，均表现出癌症和组织特异性模式。结果，ctDNA甲基化已成为癌症诊所无创测试的有希望的分子标记。在这篇综述中，我们总结了CTDNA甲基化检测的现有技术，描述了CTDNA甲基化的当前研究状态，并介绍了基于CTDNA的测定法在诊所中的潜在应用。本文中提供的见解可以作为ctDNA甲基化的未来研究和临床应用的路线图。