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小胶质细胞作为痴呆的可能的替代治疗
摘要。痴呆症是一种综合征，其中记忆，行为和执行日常活动的能力恶化。阿尔茨海默氏病和血管性痴呆是最常见的痴呆形式。有证据支持以下假设，即痴呆症中有炎症和免疫机制。小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻巨噬细胞组织，在神经蛋白浮动中起着重要作用，在大脑中的淀粉样蛋白清除率中起重要作用，并且淀粉样蛋白的小胶质清除率也参与了Alzheimer氏病的病原体。但是，也有大量证据表明小胶质细胞在痴呆症中具有有害作用。一旦激活，它们就可以介导神经元突触的摄取。他们还可以加剧tau病理学，并分泌可能直接或间接损害神经元的有害症因素。因此，根据疾病的阶段，小胶质细胞可以保护和有害。因此，仍然有必要继续进行研究，以更好地了解小胶质细胞在痴呆症病理学中的作用。当前可用的药物只能改善认知症状，对进展没有影响，并且无法治愈，因此识别和研究新的治疗方法很重要。考虑到小胶质细胞在这种病理学中所起的作用，它已被指出为一种可能的治疗方法。此手稿旨在解决小胶质细胞和痴呆之间的关系，以及如何将这种关系用于治疗目的。
阿片类药物，小胶质细胞和颞叶癫痫
缺乏颞叶癫痫（TLE）的治疗选择，要求紧急寻求新的疗法来恢复神经元损害并减少癫痫发作，从而可能中断神经毒性的级联反应，从而助长了超出性。内源性阿片类药物以及它们各自的受体，尤其是dynorphin和kappa-阿片类动物受体，作为控制癫痫中神经元兴奋性和疗法的有吸引力的候选者。我们对文献进行了批判性综述，以评估阿片类药物在调节癫痫中小胶质功能和形态的作用。我们发现，根据抗惊厥作用，急性阿片类受体激活具有通过Toll样4受体调节小胶质细胞激活的独特能力，从而调节细胞因子的下游分泌。小胶质细胞异常激活是神经蛋白膨胀的主要特征，发现炎症性细胞因子会加剧TLE，激发了抑制癫痫发作的阿片类药物改变小胶质细胞激活的挑战。我们进一步评估阿片类药物如何调节癫痫中的小胶质细胞激活以增强神经保护作用并减少癫痫发作。使用受控的应用，阿片类药物可能会中断癫痫中的炎症周期，以保护神经元功能并减少癫痫发作。对阿片类菌相互作用的研究对癫痫和医疗保健方法具有重要意义。然而，关于小胶质细胞的阿片类药物调节的临床前研究支持了TLE的新治疗途径。
通过线粒体对小胶质细胞的神经元控制
源自蓝细菌的微生物毒素β -N-甲基氨基氨基 - L-丙氨酸（BMAA）靶向神经元线粒体，从而激活神经元的先天免疫，从而激活神经元素。尽管已知会调节脑部炎症，但异常小胶质功能在神经退行性过程中的精确作用仍然难以捉摸。为了确定神经元是否信号小胶质细胞，我们用BMAA处理了原发性皮质神经元，然后将其与N9小胶质细胞系共同培养。我们的观察结果表明，小胶质细胞激活需要初始神经元启动。与皮质神经元中观察到的相反，BMAA无法激活N9细胞中的炎症途径。我们观察到小胶质细胞激活取决于BMAA处理的神经元信号的线粒体功能障碍。在这种情况下，由于N9细胞中的线粒体损伤，NLRP3促炎途径被激活。这些结果表明，在BMAA存在下的小胶质细胞激活取决于神经元信号传导。这项研究提供了证据，表明神经元可能触发小胶质细胞激活和随后的神经炎症。此外，我们至少在初始阶段至少在改善神经元的先天免疫激活中可能具有保护作用。这项工作通过将主要作用分配给神经元来挑战当前对神经炎症的理解。
使用机器学习对小胶质细胞进行分类
项目详情：机器学习：通常，只需根据生物细胞的形状即可预测其状态。人类尝试这样做既耗时又容易受到无意识偏见和人为错误的影响。相反，人们更喜欢自动计算方法，而这正是机器学习可以实现的。我们的初步结果已经开发出一种高精度（>93%）的小胶质细胞方法。这篇博士论文的目的是改善这一点。应用：小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞。它们采用多种表型来控制大脑的免疫反应，包括吞噬有害物质和释放信号化学物质。科学界在过去五十年中天真地将小胶质细胞分为两种类型。然而，最近的研究（包括我们的合作者）带来了革命性的想法，即小胶质细胞状态是一个连续体。重要性：拥有一种可以准确确定小胶质细胞状态的诊断工具至关重要。首先，小胶质细胞在抑郁症和精神分裂症等精神健康状况中起着至关重要的作用。其次，小胶质细胞在神经退行性疾病（包括运动神经元、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症）中很重要。第三，这种工具可用于脑外科手术期间，以持续监测脑细胞状况。第四，这项工作可以扩展到其他巨噬细胞，如肺部的肺泡巨噬细胞。 项目关键目标：（1）开发一种机器学习方法来自动分类小胶质细胞状态（2）确定该方法如何依赖于图像大小、成像条件和不完善的训练数据（3）优化该方法以实时运行并同时在多个细胞上运行 方法：这项博士学位将利用我们与 Kate Harris 博士（纽卡斯尔）、Ian Wood 教授（利兹）和 Andrew Dick 教授（布里斯托尔）合作提供的机会。它将采用一种真正的多学科方法研究小胶质细胞状态，包括机器学习、图像分析和延时成像。这将使学生学习到非常理想的定量和实验技能组合，从而为未来的职业前景带来良好的前景。项目计划：（1）创建新的机器学习方法，特别是卷积神经网络（CNN），使用我们现有的 >20,000 个小胶质细胞的大型数据集自动对小胶质细胞状态进行分类。这将涉及探索多个数据集和 CNN 架构（VGG-16、ResNet、Inception、Xception、DenseNet、ResNeXt-50）。（2）设计图像分析软件，自动从原始显微镜图像中分割细胞。这将基于我们小组现有的代码，并将为机器学习生成输入数据。相关技术将包括形态学操作、边缘检测、距离变换和分水岭变换。（3）培养和成像人类小胶质细胞 HMC3 细胞系，以生成更多数据用于训练 CNN 并测试机器学习模型的准确性。细胞
IPSC衍生的小胶质细胞的转录表征...
小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，在驱动神经炎症（神经退行性疾病的标志）中起关键作用。可诱导的小胶质细胞样细胞已被开发为用于分子和治疗假说产生和测试的体外平台。然而，没有系统地评估这些细胞与原代人小胶质细胞的相似性以及它们对大脑原代细胞期望的外部提示的反应。在这项研究中，我们通过散装和单细胞RNA测序对市售人类诱导的多能干细胞（IPSC）衍生的小胶质细胞（IPSC）细胞进行了转录表征，以评估其与原发性人类小胶质细胞的相似性。为了评估其刺激反应性，用肝X受体（LXR）途径激动剂处理IMGL细胞及其以散装和单细胞RNA测序为特征的转录反应。批量转录组分析表明，IMGL细胞具有与新鲜分离的人类原代小胶质细胞相似的总体表达谱，并表达许多关键的小胶质细胞转录因子以及功能和疾病相关的基因。值得注意的是，在单细胞水平上，IMGL细胞表现出不同的转录亚群，代表了正常和患病的原发性小胶质细胞中存在的稳态和激活状态。用LXR途径对IMGL细胞进行处理，激动剂会诱导脂质代谢和细胞周期的牢固转录变化。在单细胞水平上，我们观察到稳态和活化状态和激活状态的细胞亚群之间的响应异质性以及反应散装的表达会变化为其相应的单细胞态。总之，我们的结果表明，IMGL细胞表现出复杂的转录曲线和反应性，让人联想到体内小胶质细胞，因此代表了神经变性中治疗性发育的有希望的模型系统。
大脑发育过程中的多方面小胶质细胞
小胶质细胞，脑常住的巨噬细胞，是属于中枢神经和免疫系统的多方面神经胶质细胞。作为免疫系统的一部分，它们介导了先天的免疫反应，调节大脑体内稳态并保护大脑，以应对炎症或损伤。同时，他们可以执行与大脑正常功能有关的各种细胞功能。重要的是，小胶质细胞是大脑发育的关键参与者。的确，这些早期的脑入侵者源自蛋黄囊髓样祖细胞的中枢神经系统之外，并在早期胚胎发生期间迁移到神经褶皱中。在产生少突胶质细胞和星形胶质细胞之前，小胶质细胞占据了独特的位置，在早期发育过程中构成了主要的神经胶质种群，并参与了广泛的胚胎和产后过程。在此发育时间窗口中，小胶质细胞显示出了显着的特征，在时间，空间，形态和转录状态上具有高度异质性。尽管在我们对它们的本体发育和角色的理解中取得了巨大的进步，但研究特定的小胶质细胞功能以及它们在开发过程中的异质性存在几个局限性。本综述总结了用于研究这些特殊细胞开发的现有的鼠工具和模型。特别是，我们专注于用于标记和耗尽小胶质细胞的方法，通过现场模仿来监控其行为，并讨论社区目前正在取得的进展，以揭示大脑发育和疾病中的小胶质化功能。
小胶质细胞和浸润性巨噬细胞在诊断和癫痫发生中
吞噬细胞保持健康大脑中的稳态。受伤后，它们对于修复受损的组织，募集其他免疫细胞并释放细胞因子作为第一道防线至关重要。但是，在癫痫发作的大脑中，它们激活的有益和有害影响似乎存在微妙的平衡。阻止外周吞噬细胞（巨噬细胞）或其耗竭的浸润可以部分减轻癫痫发作并防止在癫痫实验模型中神经元死亡。然而，大脑中居民吞噬细胞的消耗会加剧疾病的结局。本综述描述了驻留的小胶质细胞和周围浸润单核细胞在急性触发性癫痫发作和癫痫的动物模型中的作用。了解吞噬细胞在诊断中的作用以及其激活和参与癫痫发生和疾病进展的时间过程可以为我们提供新的生物标志物，以鉴定出脑侮辱后患有癫痫病风险的患者，并为治疗癫痫病提供了新的治疗靶标。
小胶质细胞和神经免疫系统的数学建模
实验和理论研究旨在了解人脑通常关注神经元，而对神经胶质细胞的关注相对较少。然而，一旦被认为仅仅是支持细胞，小胶质细胞现在被广泛认为是神经变性和神经炎症的重要贡献者。小胶质细胞在与神经元，星形胶质细胞和少突胶质细胞相互作用时执行许多任务。小胶质细胞的生物学现实计算模型将有助于了解其药物开发的生理学。小胶质细胞涉及无数的膜偶联受体，这使它们能够感知环境的浓度变化，以开始过程扩展或全细胞趋化性。以前，我们建立了小胶质细胞的基本数学模型，用于研究与定向运动有关的一些细胞方面[1-3]。
胚胎小胶质细胞在发育中的大脑中的多方面作用
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞。小胶质细胞起源于早期胚胎阶段的蛋黄囊中的红细胞祖细胞，然后这些祖细胞在发育过程中通过广泛的迁移和增殖来殖民中枢神经系统。小胶质细胞占成年大脑中所有细胞的10％，而胚胎大脑中这些细胞的比例仅为0.5-1.0％。尽管如此，发育中的大脑中的小胶质细胞通过扩展芬膜虫在结构内广泛移动其细胞体。因此，它们可以与周围细胞相互作用，例如神经谱系细胞和血管结构的细胞。这种活跃的小胶质细胞运动性表明胚胎小胶质细胞在大脑发育中起关键作用。的确，最近越来越多的证据揭示了胚胎阶段的小胶质细胞功能。例如，小胶质细胞控制神经干细胞的分化，调节神经祖细胞的种群大小并调节神经元的定位和功能。此外，小胶质细胞不仅在神经谱系细胞上发挥作用，而且在血管上（例如支持血管形成和完整性）上发挥作用。本综述总结了对发展中大脑中小胶质细胞动力学和多面功能的最新进展，特别关注胚胎阶段，并讨论了其行为的基本分子机制。
小胶质细胞有助于将Aβ传播到未受影响的脑组织中
小胶质细胞在淀粉样β（Aβ）斑块附近被激活，但是小胶质细胞是否有助于β向未受影响的大脑区域的β传播仍然未知。使用野生型（WT）神经元的转移，我们表明β进入WT移植物，并且伴随着小胶质细胞浸润。小胶质细胞功能的操纵减少了移植物中的β沉积。此外，体内成像将小胶质细胞鉴定为先前未受影响的组织中β病理的载体。因此，我们的数据主张迄今未探索β传播的机制。β的聚集是阿尔茨海默氏病（AD）发病机理中必不可少的早期触发因素，导致神经原纤维缠结，神经元功能障碍和痴呆1。由于它们与β斑块2-4的密切关联，已经提出了几种细胞类型的因果关系，包括小胶质细胞，包括小胶质细胞。在大脑中形成β斑块后，小胶质细胞与它们建立了亲密的接触并成为反应性5，6。那些活化的小胶质细胞已通过β摄取与牙菌斑的生长有关，然后是小胶质细胞死亡7、8。我们的小组和其他人最近在β播种9 - 11中牵涉到小胶质细胞，但它们在传播β病理学中的作用仍然难以捉摸。在支持“致病性扩散”假设12中，先前的移植实验表明，源自跨基因宿主组织的β能够入侵并沉积在非转基因移植物中，从而导致神经变性13 - 15。1a，b和扩展数据图1a，b）13。1A和扩展数据图然而，β扩散到WT移植物中的机制尚不清楚，并且迄今尚未证明细胞介导的机制。在这项研究中，我们将wt小鼠的胚胎神经元细胞移植到了年轻的，前置前的5xfad trans-transic小鼠的新皮细胞中，确认了移植到宿主组织中以及几个月内的移植物的存活（图。在移植后4周后立即存在β斑块，它们随着时间的推移而增加（图。1a – c，黄色箭头）。我们首先假设App/Aβ被前进运输