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由于MAPT突变引起的额颞痴呆症的异常症状
Arabella Bouzigues 1 · Lucy L. Russell 1 · Georgia Peakman 1 · Martina Bocchetta 1 · Caroline V. Greaves 1 · Rhian S. Convery 1 · Emily Todd 1 · James B. Rowe 2 · Barbara Borroni 3 · Daniela Galimberti 4.5 · Pietro Tiraboschi 6 · Mario Masellis 7 Maria Carmela Tartaglia 8·Elizabeth Finger 9·John C. Van Swieten 10·Harro Seelaar 10·Lize Jiskoot 10·Sandro Sorbi 11.12·Chris R. Chris R. Butler 13.14·Caroline Graff 15.16·Caroline Graff 15.16·亚历山大·盖尔哈德（Alexander Gerhard）17,18·tob tob tob tob tob lobers langheinrich。拉奎尔·桑切斯（Raquel Sanchez）-Valle 21·Alexandre deMendonça22·Fermin Moreno 23.24·MATTHIS SANOFZIK 25.26·Rik Vandenberghe 27,28.29·Simon Ducharmor 30.31 ·Markus Otto 38·佛罗伦萨Pasquier 39,40.41·Isabel Santana 42.43·Jonathan D. Rohrer 1·遗传FTD倡议，Genfi
科学家展示了怀孕如何以无数的方式改变大脑
文章强调了CRISPR/CAS9在橡胶蒲公英，Taraxacum Kok-Saghyz的潜在应用，Taraxacum Kok-Saghyz是一种工业作物，旨在提供自然橡胶的替代来源。天然橡胶的当前主要来源Para橡胶树面临着真菌和病毒病原体等挑战，导致生产损失。橡胶蒲公英是每年的农作物，具有在温带气候下生长的能力，可以使橡胶供应多样化。然而，它的增长缓慢，杂草竞争不佳以及生长季节阻碍了具有成本效益的现场生产。
合成进化揭示了中和抗体和SARS-COV-2
COVID-19大流行展示了人类免疫系统和SARS-COV-2之间的共同进化种族，反映了进化生物学的红皇后假设。免疫系统产生靶向SARS-COV-2峰值蛋白的受体结合结构域（RBD）的中和抗体，对于宿主细胞的浸润至关重要，而病毒会逃避抗体识别。在这里，我们建立了一个合成的协同进化系统，该系统结合了抗体和RBD变体库的高通量筛选与蛋白质诱变，表面显示和深层测序。此外，我们训练一种蛋白质语言机器学习模型，该模型可以预测抗体逃离RBD变体。合成进化揭示了中和抗体和SARS-COV-2变体的拮抗和补偿性突变轨迹，从而增强了对这种进化冲突的理解。
病例报告：ZFYVE19基因突变与家族性胆汁淤积有关
胆汁淤积性肝病的病因是复杂的，临床表现非特异性，生化异常主要以碱性磷酸酶升高（ALP）和谷氨酸转肽酶（GGT）为特征。由于缺乏特定症状和不同原因，诊断带来了某些挑战。在这里，我们提出了一个肝硬化的病例，具有未知病因的主要胆固醇特征。尽管有多次全面的常规病因筛查和肝活检，但诊断尚不清楚。随后的整个外显子组测序表明，由与ZFYVE19基因突变有关的家族性胆汁淤积引起的肝肝硬化的诊断。通过此案例报告分析，我们旨在扩大未知病因胆固性肝病的诊断方法，准确确定原因并迅速进行干预。
在牡蛎生命中，免疫系统和微生物群之间的串扰和相互塑造
太平洋牡蛎Crassostrea gigas居住在富含环境变化的富含微生物的海洋沿海系统中。它具有多样化和波动的微生物群，与表达多样化的免疫基因库的免疫细胞同居。在牡蛎发育的早期阶段，在受精后，微生物群在教育免疫系统中起着关键作用。在幼虫阶段暴露于丰富的微生物环境会导致牡蛎寿命中的免疫能力提高，从而在后来的少年/成人阶段更好地保护对致病感染的更好保护。这种有益的效应是与世代相传的，与表观遗传重塑有关。在少年阶段，受过教育的免疫系统参与了体内平衡的控制。尤其是，微生物群是由牡蛎抗菌肽通过特定和协同作用作用的。然而，这种平衡是脆弱的，如太平洋牡蛎死亡率综合征所示，这是一种疾病，导致全球牡蛎的大量死亡。在这种疾病中，OSHV-1 µVAR病毒对牡蛎免疫防御的削弱会诱导致命性脓毒症。本综述说明了高度多样化的牡蛎免疫系统与其在整个生命中的动态微生物群之间的持续相互作用，以及这种串扰对牡蛎健康的重要性。本文是主题问题的一部分，“雕刻微生物组：宿主因素如何确定和响应微生物定植”。
肠道细菌的原位靶向诱变
摘要微生物组研究揭示了越来越多的影响我们健康的细菌基因。虽然CRISPR衍生的工具在编辑人类细胞中的疾病驱动基因方面取得了巨大成功，但我们目前缺乏为细菌靶标获得可比成功的工具。在这里，我们设计了一个噬菌体衍生的粒子，以传递基础编辑器并修改大肠杆菌定植的小鼠肠道。这是使用非复制性DNA有效载荷实现的，可以防止维持和传播有效载荷，同时允许编辑效率高达99.7％的目标细菌群体。β-内酰胺酶基因的编辑导致治疗后至少42天对小鼠肠道中编辑的细菌的维持稳定。通过直接在肠道中的细菌进行原位修饰，我们的方法为研究细菌基因的功能提供了新的途径，并提供了开发新型微生物组靶向疗法的机会。
二甲双胍与CB -839结合特别抑制KRAS卵巢癌
KRAS突变会导致卵巢癌的代谢重编程，从而导致转移能力增加。这项研究研究了卵巢癌中KRAS突变引起的代谢重编程变化以及二甲双胍与谷氨酰胺酶1抑制剂联合的作用机理（CB-839）。KRAS-卵巢癌占卵巢癌的14％。在KRAS卵巢癌细胞中，与葡萄糖代谢相关的表达（PFKFB3，HK2，GLUT1和PDK2）和与谷氨酰胺代谢相关的酶（GLS1和ASCT2）的表达升高，在KRAS-突出的卵巢癌细胞中与野生型细胞相比。KRAS-突出细胞的有氧氧化能力高于野生型细胞。二甲双胍抑制了与对照细胞相比，KRAS-突出细胞的增殖，与葡萄糖代谢相关酶的表达以及KRAS-突出细胞的有氧氧化能力。此外，它增强了KRAS-突出细胞中与谷氨酰胺代谢相关的酶的表达。二甲双胍与CB-839结合抑制KRAS-突变细胞的增殖和有氧氧化程度要比在野生型细胞中观察到的更大程度。此外，二甲双胍和CB-839在KRAS-突变卵巢癌点数抑制作用的抑制作用明显高于药物组中的模型。KRAS突变导致卵巢癌细胞中葡萄糖和谷氨酰胺代谢增强，二甲双胍与CB-839结合抑制。
人类突变体潜在药物靶标的硅内方法...
摘要：由于对有效的治疗干预措施的需求不断增长，计算方法被用于药物发现中。这项工作的重点是使用一种硅胶方法来寻找可能的药物靶标，并检查它们如何与人类突变体复合物中的AG-881（Vorasidenib）抑制剂和NADPH相互作用。我们使用分子对接，结构验证和毒性预测评估了Tovorafenib和姜黄素作为可能的治疗剂的有效性。cb-dock用于分子对接。使用Pymol计算用于结构稳定性分析的根平方偏差（RMSD）。为了确定所选化合物的安全性，使用毒素毒性鉴定进行了毒性评估。我们的结果表明，姜黄素和Tovorafenib在目标稳定性分析中都表现出令人鼓舞的结合亲和力和结构稳定性。使用正毒素进行毒性评估，以确定所选化合物的安全性。我们的发现表明，Tovorafenib和姜黄素在靶复合物中都表现出有希望的结合亲和力和结构稳定性，姜黄素表现出良好的毒性特征。这项研究强调了计算药物发现在识别新型治疗候选者中的潜力，这有助于精确医学的发展。关键字：分子对接；结合亲和力； Tovorafenib;药效团建模；结构分析； AG-881抑制剂
DNA 修复环境与靶序列的相互作用可预测地导致 Cas9 产生的突变
CRISPR/Cas9 产生的双链断裂的致突变结果取决于切割两侧的序列和细胞 DNA 损伤修复。这些特征之间的相互作用在很大程度上尚未得到探索，这限制了我们理解和操纵结果的能力。在这里，我们测量了 18 个修复基因的缺失如何改变小鼠胚胎干细胞中 2,838 个合成靶序列中 Cas9 双链断裂产生的 83,680 个独特突变结果的频率。这项大规模调查使我们能够以无偏见的方式对结果进行分类，从而产生有关双链断裂修复新模式的假设。我们的数据表明，Prkdc（DNA-PKcs 蛋白）和 Polm（Polμ）在创建与 Cas9 切口近端核苷酸（相对于原间隔区相邻基序 (PAM)）相匹配的 1bp 插入方面发挥着特殊作用，Nbn（NBN）和 Polq（Polθ）在创建不同的删除结果方面发挥着不同的作用，并且存在一类独特的单向删除结果，这些结果既依赖于末端保护基因 Xrcc5（Ku80），也依赖于切除基因 Nbn（NBN）。我们利用修复环境中可重复变异的知识，建立了 Cas9 断裂诱变结果的预测模型，该模型优于当前标准。这项工作提高了我们对 DNA 修复基因功能的理解，并为更精确地调节 CRISPR/Cas9 产生的突变提供了途径。
