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病例报告：ZFYVE19基因突变与家族性胆汁淤积有关
胆汁淤积性肝病的病因是复杂的，临床表现非特异性，生化异常主要以碱性磷酸酶升高（ALP）和谷氨酸转肽酶（GGT）为特征。由于缺乏特定症状和不同原因，诊断带来了某些挑战。在这里，我们提出了一个肝硬化的病例，具有未知病因的主要胆固醇特征。尽管有多次全面的常规病因筛查和肝活检，但诊断尚不清楚。随后的整个外显子组测序表明，由与ZFYVE19基因突变有关的家族性胆汁淤积引起的肝肝硬化的诊断。通过此案例报告分析，我们旨在扩大未知病因胆固性肝病的诊断方法，准确确定原因并迅速进行干预。
线粒体在与Desmin突变相关的心肌病的发展中的关键贡献 通过运输特性研究的FESE中的不均匀超导性发作 肥胖饮食诱导小鼠特异性记忆缺陷 癌症干细胞的作用 人类肠道微生物组的丰富性与代谢标记相关
抽象背景超出观察到的细胞结构和线粒体的改变，将罕见的遗传突变与受脱敏突变影响的患者的心力衰竭发展联系在一起的机制尚不清楚，这是由于缺乏相关的人类心肌细胞模型。阐明线粒体在这些机制中的作用的方法，我们研究了源自人类诱导的多能干细胞的心肌细胞，这些干细胞带有杂合的DES E439K突变，这些干细胞是从患者中分离出来的，或者是由基因编辑产生的。为了提高生理相关性，在各向异性的微图案表面上培养心肌细胞以获得伸长和比对的心肌细胞，或者作为心脏球体，以创建微生物。在适用的情况下，通过突然死于携带DES E439K突变的家族的患者的心脏活检证实了心肌细胞的结果，并从五个对照健康的供体中验尸中的心脏样本。结果杂合DES E439K突变导致心肌细胞的总体细胞结构的巨大变化，包括细胞大小和形态。最重要的是，突变的心肌细胞显示出改变的线粒体结构，线粒体呼吸能力和代谢活性，让人联想到患者心脏组织中观察到的缺陷。最后，为了挑战病理机制，我们将正常的线粒体转移到突变体心肌细胞内，并证明这种治疗方法能够恢复心肌细胞的线粒体和收缩功能。结论这项工作突出了DES E439K突变的有害作用，证明了Mito-软骨异常在与Desmin相关心肌病的病理生理学中的关键作用，并为这种疾病打开了新的潜在治疗观点。
一个5岁的痉挛性截瘫56的女孩案例，突变
遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一种罕见的神经退行性疾病，其特征是下肢的进行性痉挛和无力。大约60个突变基因已被识别为构成HSP的70多个独特的遗传基因座，使其成为具有最大遗传变异性的神经系统疾病之一。1个痉挛性截瘫56（OMIM＃615030）是最近确定的遗传性痉挛性截瘫（HSP），该杂种术（HSP）最初由Tesson等人于2012年记录。2此外，SPG56的个体可能表现出各种神经系统症状，例如肌张力障碍和发育延迟。HSP包括超过50种遗传变异。它影响了各种种族的个人，普遍的估计范围为每100,000人的1.2至9.6。3一种新认识的常染色体隐性复合物类型的遗传痉挛性截瘫是痉挛性截瘫
线粒体在与Desmin突变相关的心肌病的发展中的关键贡献 由抗体基于抗体的天然杀伤细胞参与者诱导的抗肿瘤免疫力，武装的抗体疗法
图1。家族性肌原纤维肌病和杂合DES E439K变体。（a）受影响家庭的血统。圈子和正方形分别代表女性和男性受试者。实心符号显示患有肌病和心肌病的患者。交叉的符号代表已故的受试者。+符号代表患者存在致病性杂合DES变体。固体箭头指示其心脏活检的家庭成员用于组织学和生化分析。空箭头指示其外周血单核细胞用于产生IPSC克隆的家庭成员。（b）索引病例CII的心脏样本的双脑室横向心脏切片（A）显示两个心室的扩张。（c）福尔马林固定左心室截面的苏木精蛋白safran染色显示广泛的纤维化。
线粒体在与Desmin突变相关的心肌病的发展中的关键贡献 在... 的基于体内电穿孔的染色体工程 轴向脱钩的光刺激和两个光子读数（Adept）用于映射神经回路的功能连通性
此预印本版的版权持有人于2023年9月18日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.09.14.557734 doi：Biorxiv Preprint
揭示 Crispr-Cas9 技术在纠正 SCD 基因突变方面的治疗潜力
摘要 镰状细胞病是一种遗传性疾病，由 HBB 基因突变导致正常血红蛋白被异常血红蛋白取代而引起。对于这种疾病，只有少数暂时的、对症高效的治疗方法；因此，迫切需要找到更有效的永久性治疗方法。已经考虑进行一项实验，使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术编辑导致镰状细胞病的 HBB 基因突变。我们从 SCD 患者中纯化了 HSC，然后使用 CRISPR-Cas9 系统编辑 HBB 基因。通过 HPLC 检测编辑后的细胞的血红蛋白生成情况，并通过 PCR 检测突变状态。我们还描述了功能分析和涉及临床前动物的研究，以测试编辑后的 HSC 的功效。HPLC 和 PCR 分析的结果显示健康个体和 SCD 患者的血红蛋白谱不同。对患者 HSC 的 CRISPR-Cas9 编辑的计算机模拟分析预测，治疗后，正常血红蛋白可能会从 8.2 g/dL 增加到 10.2 g/dL。预计编辑后的 HSC 将表现出 30-50% 的基因校正效率，并产生具有正常形态和增强的抗镰状细胞的红细胞。本文描述的工作概述了通过基因突变的直接作用，CRISPR-Cas9 对 SCD 治疗的治疗增强作用的转变。尽管这种技术已显示出巨大的前景，但需要进一步优化递送方法、脱靶效应和转化为临床试验。这些发现强调了对用于治疗 SCD 等遗传疾病的基因编辑方法的进一步研究。
遗传额颞痴呆在年轻成人突变载体
虽然额颞痴呆被认为是一种从中期或更高版本开始的神经退行性疾病，但现在清楚地发现，在症状发作前十多年观察到皮质和皮层下体积损失，并且随着衰老而发展。检验了引起额颞痴呆的遗传突变具有神经发育后果的假设，我们检查了19至30岁之间的症状前额颞叶痴呆突变携带者的Genfi队列中最年轻的成年人。相对于家族性非载波，发现MAPT和GRN突变载体的结构性大脑差异和提高的某些认知测试的性能，而在平均26岁的C9ORF72重复扩张载体中观察到较小的体积。这种早期差异的检测支持了某些额颞痴呆症的遗传突变的潜在有利的神经发育后果。这些结果对额颞痴呆的治疗干预措施的设计具有影响。需要在年轻年龄段的未来研究来鉴定神经发育期间发生的特定早期病理生理或补偿过程。
SLC4A10 突变导致与 GABA 能传递受损相关的神经系统疾病
SLC4A10 是一种质膜结合转运蛋白，它利用 Na + 梯度驱动细胞 HCO 3 − 吸收，从而介导酸排出。在哺乳动物的大脑中，SLC4A10 在主要神经元和中间神经元以及脉络丛（调节脑脊液产生的器官）的上皮细胞中表达。通过对来自五个不相关家族的九名受影响个体的样本进行下一代测序，我们发现双等位基因 SLC4A10 功能丧失变异会导致人类出现临床上可识别的神经发育障碍。该病的主要临床特征包括婴儿肌张力减退、所有领域的精神运动发育迟缓和智力障碍。受影响的个体通常表现出与自闭症谱系障碍相关的特征，包括焦虑、多动和刻板动作。有两例患者在出生后的头几年内报告了单独的癫痫发作，另一例患儿在脑电图上显示双颞叶致癫痫放电，但没有明显的临床癫痫发作。据报道，出生时枕额周长正常，但 10 名患儿中有 7 名患有进行性出生后小头畸形。神经放射学特征包括与枕额周长相比脑容量相对保留、特征性狭窄（有时呈“裂缝状”）侧脑室和胼胝体异常。缺乏 SLC4A10 的 Slc4a10 − / − 小鼠也表现出较小的侧脑室和轻微的行为异常，包括适应延迟和双物体新物体识别任务的改变。Slc4a10 − / − 小鼠和患儿的脑室塌陷表明 SLC4A10 在脑脊液的产生中起着重要作用。然而，值得注意的是，尽管脑脊液在发育和成人大脑中发挥着不同的作用，Slc4a10 − / − 小鼠的皮层看起来总体上是完整的。与突触标记物的共染色表明，在神经元中，SLC4A10 定位于抑制性而非兴奋性的前睡前小睡。这些发现得到了我们的功能研究的支持，这些研究显示在 Slc4a10 − / − 小鼠中抑制性神经递质 GABA 的释放受到损害，而兴奋性神经递质谷氨酸的释放得以保留。操纵细胞内 pH 值可部分挽救 GABA 的释放。我们的研究共同定义了一种与 SLC4A10 中的双等位基因致病变异相关的新型神经发育障碍，并强调了进一步分析 SLC4A10 功能丧失对大脑发育、突触传递和网络特性的影响的重要性。
BCR-ABL，酪氨酸激酶抑制剂耐药性，激酶结构域突变筛查
对TKI抗性的识别在CML中很重要，因为可以通过增加伊马替尼剂量来克服某些突变的效果，而其他突变的效果则需要切换到其他（第二代）TKI或替代治疗。普通的T315i KD突变尤其重要，因为这种变化赋予了当前使用的所有TKI的泛力。通常，在CML患者中怀疑TKI耐药性，该患者表现出最初的治疗反应丧失或分子BCR-ABL定量水平的显着且持续增加。在费城染色体阳性（pH）B细胞急性淋巴细胞白血病（所有）患者中也存在类似的考虑因素，他们也可以使用TKI疗法进行治疗。
遗传额颞痴呆在年轻成人突变携带者
虽然额颞痴呆被认为是一种从中期或更高版本开始的神经退行性疾病，但现在清楚地发现，在症状发作前十多年观察到皮质和皮层下体积损失，并且随着衰老而发展。检验了引起额颞痴呆的遗传突变具有神经发育后果的假设，我们检查了19至30岁之间的症状前额颞叶痴呆突变携带者的Genfi队列中最年轻的成年人。相对于家族性非载波，发现MAPT和GRN突变载体的结构性大脑差异和提高的某些认知测试的性能，而在平均26岁的C9ORF72重复扩张载体中观察到较小的体积。这种早期差异的检测支持了某些额颞痴呆症的遗传突变的潜在有利的神经发育后果。这些结果对额颞痴呆的治疗干预措施的设计具有影响。需要在年轻年龄段的未来研究来鉴定神经发育期间发生的特定早期病理生理或补偿过程。