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治疗诊断学 致癌非V600突变逃避...
Ser/Thr 激酶 RAF，特别是 BRAF 亚型是致癌突变的主要靶点，在各种癌症中都发现了许多突变。然而，除 V600E 之外的这些突变如何逃避 RAF 蛋白的调节机制并因此引发其致癌性仍不清楚。方法：在本研究中，我们使用诱变、肽亲和力测定、免疫沉淀、免疫印迹和互补分裂荧光素酶测定以及小鼠异种移植肿瘤模型来研究 RAF 的功能如何由 Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同调节，以及这种调节机制如何被普遍的非 V600 突变逃避。结果：我们发现 Cdc37/Hsp90 分子伴侣与成熟的 BRAF 蛋白结合，与 14-3-3 支架一起促进 BRAF 蛋白从活性开放二聚体转变为非活性封闭单体。大多数非 V600 突变富集在 BRAF 的 Cdc37/Hsp90 结合片段上或周围，这会削弱 CDc37/Hsp90 分子伴侣与 BRAF 的结合，从而使 BRAF 处于有利于二聚化的活性开放构象中。这些具有高二聚体倾向的 BRAF 突变体维持了长时间的 ERK 信号传导，并且在体外和体内被 RAF 二聚体破坏剂 plx8394 有效靶向。相反，CRAF 和 ARAF 以未成熟单体的形式存在，与 Cdc37/Hsp90 分子伴侣高度包装，在 RAS-GTP 与其 N 端结合以及 14-3-3 支架与其 C 端结合的驱动下，二聚化后释放。成熟的 CRAF 和 ARAF 二聚体也像非 V600 BRAF 突变体一样维持了长时间的 ERK 信号传导，这是由于缺乏 C 端 Cdc37/Hsp90 结合片段。结论：Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同促进 RAF 蛋白从开放活性二聚体转变为封闭无活性单体。非 V600 突变会破坏这种调节机制，并将 RAF 困在二聚体中，而二聚体可能成为 RAF 二聚体破坏剂的目标。
解锁 brca1/2 突变的精准医疗
摘要 本研究调查了遗传性乳腺癌患者中 BRCA1 和 BRCA2 基因的表达谱，重点介绍了它们的诊断、预后和治疗意义。从 150 名参与者中采集了外周血样本，其中包括 90 名有乳腺癌家族史的患者和 60 名健康对照者。使用定量实时 PCR (qRT-PCR)，我们量化了 BRCA1/2 mRNA 水平并评估了它们与肿瘤等级、分期和治疗反应等临床特征的相关性。结果显示，与非携带者和对照组相比，突变携带者的 BRCA1/2 表达显着下调，这与更高的肿瘤侵袭性和更差的预后相关。这些发现表明，BRCA1/2 表达谱可以作为遗传性乳腺癌风险分层、早期检测和治疗优化的可靠生物标志物。进一步探索基因表达动态可能为个性化管理策略铺平道路。关键词：BRCA1、BRCA2、表达谱、乳腺癌、风险分层、精准医疗引言过去二十年，遗传生物标志物的研究彻底改变了我们对癌症生物学的认识，并推动了我们的诊断、预后和治疗策略。卵巢癌是少数几种经常出现晚期诊断和高死亡率的遗传性癌症之一。特别是对于 BRCA1 和 BRCA2 基因突变，基因面板检测已成为精准医疗的重要武器，可提供个性化的治疗计划和更好的患者预后。（1）在本引言中，我们探讨了 BRCA1/2 在遗传性癌症中的重要性、基因面板检测的价值以及对个性化医疗的影响。
利用癌症突变数据为种系错义变异的致病性分类提供信息
1 加拿大安大略省多伦多市 SickKids 研究所遗传学和基因组生物学项目，2 加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学系，3 加拿大安大略省多伦多市病童医院应用基因组学中心，4 加拿大安大略省多伦多市多伦多大学人类生物学项目，5 加拿大安大略省多伦多市病童医院计算医学中心，6 加拿大安大略省渥太华大学东安大略省儿童医院研究所，7 美国马里兰州盖瑟斯堡 GeneDx，8 英国伦敦 Genomics England，9 加拿大安大略省多伦多市多伦多大学儿科系病童医院血液学/肿瘤学分部，10 加拿大安大略省多伦多市多伦多大学 Donnelly 细胞和生物分子研究中心 (CCBR)，11 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所（LTRI），西奈医疗系统，多伦多，安大略省，加拿大，12 癌症系统生物学中心（CCSB），丹娜法伯癌症研究所，马萨诸塞州波士顿，美国，13 多伦多大学计算机科学系，多伦多，安大略省，加拿大，14 多伦多大学儿童医院临床和代谢遗传学分部和儿科系，多伦多，安大略省，加拿大
BigPICC：一种基于图的方法，用于鉴定突变数据中的致癌基因组合
来自癌症患者的基因组数据代表了患者基因突变的存在与癌症发生之间的关系。人类中不同类型的癌症被认为是由两个至九个基因突变的组合引起的。通过传统的详尽搜索来识别这些组合，需要与组合大小成倍扩展的计算量，即使对于尖端超级计算机也是棘手的。我们提出了一种无参数的启发式方法，该方法利用基因患者突变的内在拓扑来鉴定致癌组合。通过使用它们来预测以前看不见的样品中肿瘤的存在来测量鉴定组合的生物学相关性。所得的16种癌症类型的分类器在详尽的搜索结果中表现出色，平均敏感性为80.1％的敏感性和91.6％的特异性，每种癌症类型的命中率最佳选择。我们的方法能够找到较高的致癌组合靶向，这将需要多年的计算进行详尽的搜索。
基于序列表示驱动程序同义突变的基于集合学习的预测指标
曾经被认为是中性的同义突变，现在被认为对多种疾病，尤其是癌症具有重要意义。必须在人类癌症中识别这些驱动程序的同义突变是必不可少的，但是当前方法受数据限制的约束。在这项研究中，我们最初研究了基于序列特征的影响，包括DNA形状，物理化学特性和核苷酸的一式编码以及基于BERT的预训练的化学分子语言模型的深度学习衍生特征。随后，我们提出了EPEL，这是使用集合学习的同义突变的效应预测指标。EPEL结合了五个基于树的模型，并优化了效率选择，以提高预测精度。值得注意的是，从化学分子中掺入DNA形状的效果和深度学习的特征代表了评估同义突变对癌症的影响的开创性效果。与现有的最新方法相比，EPEL在独立的测试数据集上展示了出色的性能。此外，我们的分析揭示了各种癌症类型的效果评分与患者结局之间的显着相关性。有趣的是，虽然深度学习方法在其他领域显示出希望，但其DNA序列表示并不能显着增强本研究中驾驶员同义突变的识别。总体而言，我们预计EPEL将促进研究人员更精确地靶向驱动器同义词突变。EPEL的用户友好网络服务器可在http://ahmu.epel.bio/上获得。EPEL的设计具有灵活性，使用户可以重新训练预测模型，并为人类癌症中的同义突变产生效果分数。
一种遗传的mtDNA突变重塑巨噬细胞和体内炎症细胞因子反应
巨噬细胞中线粒体生物能的受损可能会驱动高炎性细胞因子反应1-6，但是是否也可能是由遗传的mtDNA突变引起的。在这里，我们使用一种多摩变方法来解决这个问题，该方法将超分辨率成像和代谢分析整合到来自丙氨酸7的线粒体trNA中异质质突变（M.5019a> g）的线粒体疾病的小鼠模型中的巨噬细胞。这些M.5019a> G巨噬细胞在呼吸链复合物中表现出缺陷，并且由于中骨内部翻译减少而导致氧化磷酸化（OXPHOS）。以适应这种代谢应激，线粒体融合，还原性谷氨酰胺代谢和有氧糖酵解均增加。在炎症激活后，I型干扰素（IFN-I）释放得到增强，而在M.5019a> G巨噬细胞中限制了促炎性细胞因子和黄磷脂的产生。最后，使用M.5019a> G小鼠的体内内毒素性模型显示IFN-I水平和疾病行为升高。总而言之，我们的研究确定了响应致病性mtDNA突变的先天免疫信号传导的意外失衡，对MTDNA疾病患者的病理发展具有重要意义。8。
复合杂合 ADAMTS13 突变导致先天性血栓性血小板减少性紫癜：一例病例报告
先天性血栓性血小板减少性紫癜 (cTTP) 是一种血栓性微血管病 (TMA)，其特征是严重的遗传性 ADAMTS13（一种具有血小板反应蛋白 1 型基序 13 的解整合素和金属蛋白酶）缺乏症，该病由 ADAMTS13 突变引起。这种罕见的常染色体隐性遗传疾病经常被误诊为免疫性血小板减少症 (ITP) 或溶血性尿毒症综合征 (HUS)。我们在此报告一名 21 岁的男性 cTTP 患者，其患有复合杂合 ADAMTS13 突变。该患者因急性血小板减少症入院，有 5 年慢性血小板减少症病史和 1 个月肾功能不全病史。最初诊断为 ITP，他接受了免疫抑制治疗，包括糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白，这些疗法暂时缓解了病情，但未能预防复发性血小板减少症。最终，通过低 ADAMTS13 0% 活性和 ADAMTS13 基因中的两个杂合变异体 (c.1335del 和 c.1045C > T) 确认为 cTTP，患者每 2-3 周定期接受预防性新鲜冷冻血浆 (FFP) 输注。有趣的是，患者在急性期还表现出 sC5b-9 水平升高，需要与 HUS 区分开来。本报告重点介绍了由复合杂合 ADAMTS13 突变引起的 cTTP，尽管其发病机制需要进一步研究。鉴于 cTTP 的临床表现不典型，有必要对复发性血小板减少症和终末器官损伤患者进行 ADAMTS13 活性甚至基因检测。
鉴定慢性髓样白血病和伊马替尼抗药性患者的新型BCR :: ABL1激酶结构域突变
简介：BCR :: ABL1激酶结构域（KD）中突变的出现损害了伊马替尼麦甲酸酯（IM）结合能力，从而有助于IM抗性。鉴定这些突变对于慢性髓样白血病（CML）患者的治疗决策和精确医学很重要。我们的研究旨在确定具有IM耐药性的CML患者BCR :: ABL1 KD突变的频率。材料和方法：23例CML患者（26.7％）显示具有IM耐药性的BCR：ABL1 KD突变。结果：总共确定了Y253H，E255K，T267A，A287T，M290R，M290R，F3111，T3151，F317L，F359V，F359V，F3591，F3591，F359C，F357T，K357T，A3999T，E459，总共确定了14种不同类型的突变。 M290R和K357T。我们还发现了密码子389和401的两个无声突变。结论：建议进行突变分析以识别有疾病进展风险的患者。因此，对这种突变的早期检测可能会允许及时治疗干预以防止或克服抗药性。
与SOD1突变相关的快速进行性肌萎缩性侧性硬化症（P.D126H变体）在COVID-19疫苗接种后
检查显示左上肢的低位，近端（MRC 3/5）和远端无力（MRC 2/5）以及右前背侧和绑架者Pollicis brevis（4/5）的轻度弱点（4/5）。反射降低，感觉完好无损。在下肢中，髋屈曲（4/5）双侧存在轻度弱点。颈椎和大脑的MRI正常。神经传导研究（NCS）揭示了运动神经疾病的特征，具有完整的感觉研究，其中位神经和尺神经的复合肌肉动作电位显着降低。肌电图（EMG）显示左下角，二头肌臂，第一侧骨间和外展波利西斯的左下角发生了主动的去神经变化。最初，考虑了神经肌瘤的诊断。但是，她的症状进展了，五个星期后，她遇到了吞咽困难。重复的NC和EMG暗示着运动神经疾病，涉及四个区域 - 鳞茎，宫颈，胸腔和腰部区域。与疾病的临床表现一起