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优化 ABE 和 gRNA 以纠正 PiZ 突变……
在此工作过程中，腺嘌呤碱基编辑器被设计来纠正 SERPINA1 中致病的 PiZ 突变。由于关注点狭窄，优化的碱基编辑器不符合对 TadA* 脱氨酶变体或 spCas9 PAM 变体 3,4,5 的更一般建议。虽然精确纠正 PiZ 突变是最常见的编辑结果，但第二丰富的等位基因 (D341G A1AT) 表现出与野生型相当的分泌和弹性蛋白酶抑制特性。使用 LNP 递送技术，我们在 NSG-PiZ 转基因小鼠模型中评估了我们的碱基编辑方法。我们观察到平均 7 天时有益等位基因为 16.9%，3 个月时为 28.8%，此时接受治疗的动物血清 A1AT 水平相对于对照动物增加了 4.9 倍。弹性蛋白酶抑制能力的提高和单个 A1AT 亚型的质谱定量进一步证实了这一结果。肝脏病理也显著改善，测量结果显示 PAS-D 染色的 PiZ 小球减少。这些结果表明碱基编辑有可能解决 A1AT 缺乏症引起的肺病和肝病。
重新思考植物细胞器 DNA 的突变假说
自从 Palmer 和 Herbon [ 1 ] 注意到六种芸苔属和萝卜属植物的线粒体DNA进化模式存在差异以来，植物线粒体DNA (mtDNA)在序列上进化缓慢但在结构上进化迅速这一长期未解之谜已经持续了近 40 年。后续分析证实并延续了这一悖论。一方面，尽管编码了类似的电子传递链基因，但植物线粒体DNA的同义核苷酸替换率 (dS) 比哺乳动物线粒体DNA低一个或两个数量级。此外，植物线粒体DNA包含较大的非编码区，而动物线粒体DNA则较小且编码密集。与质体DNA (ptDNA)相比，植物线粒体DNA表现出明显更大的结构变异性，但在被子植物中，其dS 却不到ptDNA的三分之一 [ 2 , 3 ]。另一方面，一些远缘植物类群独立地表现出线粒体 DNA d S 令人惊讶的加速，如车前草、蝇子草、筋骨草和天竺葵 [ 4 − 7 ] 。例如，S. noctiflora 在过去 500 万年中 d S 增加了 100 倍，而在车前草中，最快和最慢物种之间的差异约为 4000 倍 [ 4 , 8 ] 。人们在很大程度上不知道是什么机制形成了这种非典型的加速，如果有的话，这些谱系之间是否共享这种加速。这些观察结果自然引发了关于植物线粒体 DNA 序列和结构突变如何产生、修复、保留和固定的讨论。这些讨论反过来又有助于进化假说更好地适应线粒体DNA中的其他基因组特征，包括但不限于基因组大小、RNA编辑、基因谱、非编码区域，从而引发关于这些过程是否具有适应性或非适应性的更广泛争论[9−16]。
个体根部的躯体突变研究
引言人毛的发育是一个快速的过程。在生长阶段，除了骨髓外，没有其他组织的有丝分裂活性速率高（1）。一组源自外胚层的卵泡祖细胞可以产生高达3个卵泡芽（图1）。在16-20周时，卵泡开始产生头发。卵泡材料粘在强行拉的头发上通常是外胚层起源。头发生长阶段发生在3 - 5年以上，其余阶段大约3个月。阴毛生长阶段发生在4-7个月内，其余阶段持续6-9个月（1）。因此，强行拉的头发可能处于生长阶段，而强行拉的阴头可能处于休息阶段。高有丝分裂率可以增加发生突变的机会。体细胞突变是体细胞中基因组DNA序列的任何永久变化，而不是种系中的任何永久变化。镶嵌物是一个单个或组织，至少两个细胞系在基因型或核型中不同，而核型则来自单个zygote，而嵌合体是由源自两个遗传上不同zygotes的细胞组成的个体（2）。这项研究中提供的数据为多个耻骨根部的镶嵌性和一个单个个体的单头发根源提供了证据。
WWOX P47T部分功能丧失突变引起...
WWOX基因功能丧失（LOF）与神经病理学有关，导致基于WWOX功能障碍水平，导致了不同严重程度的发育，癫痫和可视表型。WWOX基因双重种系变体P.PRO47THR（P47T）与一种新形式的常染色体隐性膜性小脑共济失调与癫痫和智力残疾（Scar12，MIM：614322）有关。这种影响WWOX的WW1蛋白结合结构域的突变会损害其与伴侣蛋白中典型脯氨酸 - 丙烯-X-酪氨酸基序的相互作用。，我们生成了一种wwox p47t突变的突变型小鼠模型，该突变是人类scar12。WWOX P47T/P47T小鼠表现出癫痫病，深刻的社会行为和认知缺陷以及不良运动协调，并且与仅存在1个月的KO模型不同，它的生活超过1岁。这些缺陷随着年龄的增长而进展，而小鼠实际上就变得不动，表明小脑功能障碍。WWOX P47T/P47T小鼠大脑揭示了进行性神经炎症的迹象，而天体 - 微神经病的升高随着年龄的增长而增加。小脑皮层显示出明显降低的分子和颗粒层厚度
增强神经胶质瘤IDH突变状态的可预测性...
根据世界卫生组织中枢神经系统肿瘤的分类，抽象的目的，等酸脱氢酶（IDH）基因的突变状态已成为神经胶质瘤的主要诊断鉴别剂。 因此，基于成像的IDH突变状态的预测对于个别患者管理是高度兴趣的。 我们比较并评估了源自双正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像（MRI）数据的放射线学的诊断值（MRI）数据，以无创地预测IDH突变状态。 使用[18 F] GE-180，使用[18 F] FET和T1-/T2加权MRI扫描的pET靶向易位蛋白（TSPO）的PET进行了八十七名胶质瘤患者。 除了计算所有模式的肿瘤与背景比（TBR）图像外，还产生了量化动态[18 f] FET信息的参数图像。 从TBR和参数图像中提取放射线特征。 采用接收器操作特征曲线（AUC）下的面积来评估逻辑回归（LR）分类器的性能。 为了报告可靠的估计值，应用了五个折叠和50个重复的嵌套交叉验证。 结果TBR GE-180从TSPO阳性体积提取的特征在TBR图像中具有最高的预测能力（AUC 0.88，年龄为副因素为0.94）。 动态[18 f] FET PET达到了类似的高性能（0.94，年龄为0.96）。抽象的目的，等酸脱氢酶（IDH）基因的突变状态已成为神经胶质瘤的主要诊断鉴别剂。因此，基于成像的IDH突变状态的预测对于个别患者管理是高度兴趣的。我们比较并评估了源自双正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像（MRI）数据的放射线学的诊断值（MRI）数据，以无创地预测IDH突变状态。使用[18 F] GE-180，使用[18 F] FET和T1-/T2加权MRI扫描的pET靶向易位蛋白（TSPO）的PET进行了八十七名胶质瘤患者。除了计算所有模式的肿瘤与背景比（TBR）图像外，还产生了量化动态[18 f] FET信息的参数图像。放射线特征。采用接收器操作特征曲线（AUC）下的面积来评估逻辑回归（LR）分类器的性能。为了报告可靠的估计值，应用了五个折叠和50个重复的嵌套交叉验证。结果TBR GE-180从TSPO阳性体积提取的特征在TBR图像中具有最高的预测能力（AUC 0.88，年龄为副因素为0.94）。动态[18 f] FET PET达到了类似的高性能（0.94，年龄为0.96）。多模式分析中最高的LR系数包括TBR GE-180特征，来自动力学和早期静态[18 f] FET PET图像的参数，年龄以及TBR T2图像的特征，例如峰度（0.97）。结论结果表明，结合TBR GE-180功能以及来自Dynamic [18 f] FET PET的动力学信息，Tbr T2的峰度以及年龄可以产生非常高的IDH突变状态可预测性，从而有可能改善早期患者的管理。
PAM 2024 / 做好转学准备
• 我的搬家变得简单 • 支持我搬家的部门 • 我要执行一项任务：我正在考虑委托书 • 海外或外国任务 • 我孩子的学校 • 我和我的住房办公室 • 我的住房 • 支持我公务员配偶的流动 • 培训以优化我配偶的就业能力 • 在我调往法国本土或海外期间我配偶的就业 • 支持我的配偶实现他们的#JobObjective • 我的社会支持
PINK1 基因突变通过成对截短的 sgRNA/Cas9 实现
PTEN 诱导激酶 I (PINK1) 突变会导致人类早发性帕金森病 (PD)，并伴有选择性神经退行性病变。然而，目前 PINK1 基因敲除的小鼠和猪模型无法重现 PD 患者中观察到的典型神经退行性表型。这表明，在非人类灵长类动物 (NHP) 中生成与人类相近的 PINK1 疾病模型对于研究 PINK1 在灵长类动物大脑中的独特功能至关重要。配对单向导 RNA (sgRNA)/Cas9-D10A 切口酶和截短的 sgRNA/Cas9 均可以减少脱靶效应而不影响靶向编辑，是 CRISPR/Cas9 系统中用于建立疾病动物模型的两种优化策略。在这里，我们结合了这两种策略，将Cas9-D10A mRNA和两个截短的sgRNA注射到单细胞阶段的食蟹猴受精卵中，以靶向PINK1基因。我们实现了精准、高效的基因
肿瘤突变负荷对健康的影响的系统评价和荟萃分析
。CC-BY-NC 4.0 国际许可 它是永久可用的。 是作者/资助者，已授予 medRxiv 许可以显示预印本（未经同行评审认证）预印本 此版本的版权所有者于 2025 年 2 月 5 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.02.03.25321619 doi：medRxiv 预印本
心力衰竭患者的缺乏和肌钙蛋白T突变
roponin是一种调节心肌收缩1的蛋白质1。它由三种蛋白质肌钙蛋白T，肌钙蛋白I和肌钙蛋白C心脏肌钙蛋白I和T是推荐的生物标志物，用于诊断急性心肌梗死（AMI），AC绳索与美国心脏协会2。“急性心肌缺血”一词时，当有心脏坏死表明急性肌肉表盘缺血时，使用此技术。至少一个比上参考极限的95％置信区间的外周流循环中心脏肌钙蛋白（CTN）浓度的尖峰或下降是为了识别急性心肌梗塞3。研究人员观察到，在调整心血管疾病危险因素后，低25（OH）D水平似乎与HSCTNT升高的HSCTNT升高4,5无关。先前评估VIT D与心脏肌钙蛋白T或I水平之间联系的横断面研究表明了混合的发现。在稳定的冠状动脉疾病的患者中，血清25（OH）D水平与CAR DIAC肌钙蛋白水平3,6负相关。高敏感性心脏肌钙蛋白T（HSCTNT）被认为是心肌损伤，壁应力和其他心脏病的生物标志物7。
BRAF 突变和 BRAF 复合测试 – 更新 - Laboklin
检测 BRAF V595E 突变的存在有助于以下适应症：• 筛查易感品种的早期发现（见下文）• 应通过分析自发尿液（沉淀物）避免侵入性取样。• 在病理组织学和细胞学诊断可疑的情况下（样本质量差，炎症和肿瘤图像重叠），可以避免重复侵入性取样。• 在选定的 BRAF 阳性病例中进行靶向治疗（例如索拉非尼；Chon 等人，2024 年）