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研究论文比较神经母细胞瘤细胞中 RIST 分子靶向方案中的 mTOR 抑制剂雷帕霉素和 Torin-2
复发或难治性高危神经母细胞瘤患者的预后仍然不容乐观，迫切需要新的治疗方案。RIST 治疗方案采用多模式节拍疗法设计，结合分子靶向药物（雷帕霉素和达沙替尼）和化疗主干（伊立替康和替莫唑胺），目前正在 II 期临床试验（NCT01467986）中验证。随着新型、更有效的 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂的出现，我们期望改进 RIST 联合疗法。通过比较 Torin-1、Torin-2、AZD3147 和 PP242 的 IC 50 值，我们确定只有 Torin-2 抑制了在纳摩尔浓度下测试的所有三种 MycN 扩增神经母细胞瘤细胞系的细胞活力。两种 mTOR 抑制剂的单独治疗诱导了显著的 G 1 细胞周期停滞，与达沙替尼联合治疗降低了细胞周期调节剂细胞周期蛋白 D1 的表达或增加了细胞周期抑制剂 p21 的表达。两种 mTOR 抑制剂的组合指数表明与达沙替尼具有协同作用。有趣的是，与雷帕霉素相比，与 Torin-2 联合治疗可产生更广泛的 mTOR 通路抑制，这表现为 AKT（Thr308、Ser473）、4E-BP（Ser65）和 S6K（Thr389）磷酸化降低。此外，在改良的多模态 RIST 方案中用 Torin-2 替代雷帕霉素可降低细胞活力并诱导细胞凋亡，尽管所用的 Torin-2 药物浓度明显较低。纳摩尔浓度的功效可显著降低与雷帕霉素相关的不必要的免疫抑制。然而，目前我们不能排除 Torin-2 因其在更复杂系统中的效力而增加毒性的可能性。尽管如此，我们的结果表明，在 RIST 方案中加入 Torin-2 作为雷帕霉素的替代品可能是一种有效的选择，可以在复发或治疗难治性高危神经母细胞瘤的前瞻性临床试验中进行评估。
MGC018的临床前开发，Duocarmycin- ...
B7-H3，也称为CD276，是B7免疫调节蛋白家族的成员。B7-H3在许多固体癌症上过表达，包括前列腺癌，肾细胞癌，黑色素瘤，头颈部鳞状细胞癌，非小细胞肺癌和乳腺癌。B7-H3的过表达与疾病的严重程度，复发风险和生存率降低有关。 在本文中，我们报告了MGC018的临床前开发，这是一种针对B7-H3的抗体 - 药物结合物。 MGC018由可切合的连接器 - 杜卡林有效载荷，Valine-Citrulline- seco duocarmycin hydroxybenzamide azaindole（vc- seco-duba）组成药物与抗体比为〜2.7。 MGC018对B7-H3阳性人肿瘤细胞系表现出细胞毒性，当与B7-H3阳性肿瘤细胞共培养时，旁观者杀死靶阴性肿瘤细胞。 MGC018在乳腺癌，卵巢癌和肺癌以及黑色素瘤的临床前肿瘤模型中显示出有效的抗肿瘤活性。 此外，观察到抗肿瘤活性朝着患者衍生的异种移植物模型，前列腺，头颈癌显示出B7-H3的异质表达。 重要的是，MGC018反复给药后，MGC018在cynomolgus猴子中表现出良好的药代动力学和安全性。B7-H3的过表达与疾病的严重程度，复发风险和生存率降低有关。在本文中，我们报告了MGC018的临床前开发，这是一种针对B7-H3的抗体 - 药物结合物。MGC018由可切合的连接器 - 杜卡林有效载荷，Valine-Citrulline- seco duocarmycin hydroxybenzamide azaindole（vc- seco-duba）组成药物与抗体比为〜2.7。MGC018对B7-H3阳性人肿瘤细胞系表现出细胞毒性，当与B7-H3阳性肿瘤细胞共培养时，旁观者杀死靶阴性肿瘤细胞。MGC018在乳腺癌，卵巢癌和肺癌以及黑色素瘤的临床前肿瘤模型中显示出有效的抗肿瘤活性。此外，观察到抗肿瘤活性朝着患者衍生的异种移植物模型，前列腺，头颈癌显示出B7-H3的异质表达。重要的是，MGC018反复给药后，MGC018在cynomolgus猴子中表现出良好的药代动力学和安全性。用MGC018观察到的抗肿瘤活性以及正面安全性提供了潜在有利的治疗指数的证据，并支持MGC018的持续开发用于治疗固体癌症。
MGC018 是一种靶向 B7-H3 的基于 Duocarmycin 的抗体药物偶联物，联合使用可发挥免疫调节活性和增强的抗肿瘤活性
简介：B7-H3 是 B7 家族免疫调节分子的成员之一，在多种实体肿瘤中过度表达。B7-H3 肿瘤过度表达与疾病严重程度和不良预后相关。MGC018 是一种靶向 B7-H3 的基于多卡米星的抗体-药物偶联物 (ADC)。MGC018 表现出良好的临床前特性，对肿瘤细胞和肿瘤相关血管具有强反应性，对正常组织反应性有限，对表达 B7-H3 的肿瘤异种移植具有强大的抗肿瘤活性。随着免疫检查点阻断作为一种有希望的癌症治疗方法的出现，人们对了解细胞毒性药物促进免疫监视或刺激对死亡癌细胞的免疫反应从而导致免疫记忆的潜力的兴趣日益浓厚。据报道，带有微管蛋白和 DNA 修饰细胞毒性有效载荷的 ADC 可诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)、在免疫功能正常的小鼠模型中介导抗肿瘤免疫，并与检查点抑制剂协同结合以增强抗肿瘤反应。基于这些结果，我们研究了 MGC018 的免疫调节潜力以及与检查点阻断相结合以增强抗肿瘤反应的前景。
Zithromax®（阿奇霉素）250 毫克片剂
由于目前美国市场上阿奇霉素片严重短缺，辉瑞公司（Pfizer）正在与美国食品药品管理局（FDA）协调，以增加该药品的供应。为支持对COVID-19大流行的公共卫生和医疗应对，辉瑞公司启动一次性向美国市场分发Zithromax®（阿奇霉素）250毫克片剂。该产品最初旨在供美国境外使用，因此其包装上注明“仅用于治疗沙眼捐赠”，其标签不符合美国批准的阿奇霉素标签。目前，除辉瑞和Direct Relief之外，任何其他实体均未获得FDA授权在美国分发标有沙眼捐赠用途的Zithromax®（阿奇霉素）250毫克片剂。本产品由辉瑞位于波多黎各的工厂生产，该工厂是经 FDA 注册的工厂，也是为美国市场生产 Zithromax ®（阿奇霉素）250 毫克片剂的同一生产基地。从即日起，在此临时期间，作为此次分销的一部分，辉瑞将提供以下 Zithromax ®（阿奇霉素）250 毫克片剂：
32 元抗真菌大环内酯类化合物的鉴定与工程改造
© 2020 作者。本文根据 Creative Commons 署名 4.0 国际许可协议授权，允许以任何媒介或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的认可，提供 Creative Commons 许可的链接，并指明是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的 Creative Commons 许可中，除非在材料的署名行中另有说明。如果材料未包含在文章的 Creative Commons 许可中，并且您的预期用途不被法定法规允许或超出允许用途，则您需要直接从版权所有者处获得许可。要查看此许可证的副本，请访问 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。除非在数据的署名行中另有说明，否则 Creative Commons 公共领域贡献豁免 (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) 适用于本文中提供的数据。
治疗指南监测万古霉素...
2009 年，首个针对成人患者万古霉素治疗监测的共识指南发布。由 3 个组织（美国卫生系统药剂师协会 [ASHP]、美国传染病学会 [IDSA] 和传染病药剂师协会 [SIDP]）组成的委员会搜索并审查了所有与万古霉素相关的同行评议数据，包括其体外和体内药代动力学和药效学 (PK/PD) 特征，包括临床疗效、毒性和万古霉素耐药性与血清药物浓度和监测的关系信息。对数据进行了总结，并提出了具体的剂量和监测建议。主要建议包括取消对血清峰浓度的常规监测，强调 24 小时曲线下面积与最低抑菌浓度 (AUC/MIC) 之比≥400 作为万古霉素活性的主要 PK/PD 预测指标，并提倡在肾功能正常患者的 MIC ≤1 mg/L 时，将 15 至 20 mg/L 的血清谷浓度作为最佳万古霉素 AUC/MIC 的替代指标。该指南还建议，尽管数据支持有限，但应使用实际体重来确定重症患者严重感染的万古霉素剂量和负荷剂量。1
CRISPR-Cas9 介导的万古霉素基因编辑...
革兰氏阳性菌屎肠球菌正日益成为医院内获得性抗生素耐药性感染的病因。屎肠球菌生物学研究的一个基本部分依赖于生成靶向突变体的能力，但这一过程目前劳动密集且耗时，每个突变体需要 4 到 5 周。在本报告中，我们描述了一种依赖于屎肠球菌的高重组率的方法，以及应用成簇规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)-Cas9 基因组编辑工具来更有效地在屎肠球菌染色体中生成靶向突变体。使用此工具和多重耐药临床屎肠球菌菌株 E745，我们在 lacL 基因中生成了一个缺失突变体，该基因编码屎肠球菌 β-半乳糖苷酶的大亚基。使用 5-溴-4-氯-3-吲哚基-β-D-半乳糖苷 (X-gal) 进行蓝白斑筛选可用于区分野生型和 lacL 缺失突变体。我们还将两个 gfp 拷贝插入到内在屎肠球菌大环内酯类抗性基因 msrC 中，以产生稳定的绿色荧光细胞。我们得出结论，CRISPR-Cas9 可用于在 3 周内对屎肠球菌进行有针对性的基因组修饰，且动手时间有限。这种方法可能适用于其他具有高内在重组率的革兰氏阳性菌。
成人静脉注射万古霉素指南
对于外周静脉导管，根据表 4 中规定的万古霉素剂量以输注速率给药，以减少不良事件 由于药物的刺激性，万古霉素的最高浓度（即使在液体限制的个体中）也不应超过 10mg/ml。 通过外周 IVC 给药的最大速率不应超过 10mg/分钟。遵循表 4 中推荐的输注速率可以降低“红人”综合征的风险。 与外周静脉导管相比，通过中心静脉或外周插入中心静脉导管 (PICC) 给药的输注速率更快。每小时 1g 以上的中心输注速率会增加红人综合征的风险，应避免。 记录给药时间和速率——这对于确定谷浓度的时间很重要。对于先前对万古霉素给药有反应（例如“红人”综合征）的患者，可以进一步降低输注速率以尽量减轻反应的严重程度。
万古霉素谷浓度转换
纳入分析的患者均为按照医院的万古霉素药房给药方案治疗的患者。实施前回顾性对照组包括 179 名患者，他们于 2017 年 11 月 22 日至 2018 年 1 月 22 日期间采用基于谷值的给药策略开始使用万古霉素。实施后组包括 117 名患者，他们于 2018 年 6 月 19 日至 2018 年 7 月 19 日期间采用基于 AUC 的给药策略（采用两点取样）开始使用万古霉素，即于 2018 年 6 月 19 日全院实施该方案之后。测量结果和主要结果 AUC 值是根据两个万古霉素浓度（峰值和谷值）计算得出的。主要结果是实施后组达到治疗 AUC 值 (400 – 800 mg hr/L) 或实施前组达到治疗谷浓度值 (10 – 20 mg/L)。实施前组 (仅谷浓度给药法) 179 个初始谷浓度中只有 98 个 (55%) 达到治疗效果，而实施后组 (基于 AUC 的给药法) 117 个初始 AUC 值中只有 86 个 (73.5%) 达到治疗效果 (p = 0.0014)。与实施前组的超治疗谷浓度相比，实施后组的超治疗 AUC 值比例较低 (1.7% vs 18%, p < 0.0001)。总体而言，62% 的初始治疗 AUC 值患者随后的谷值增加 25% 或更高，发生在万古霉素治疗的中位数为 6 天时。实施前组中 11% 的患者出现肾毒性，而实施后组中 9.4% 的患者出现肾毒性（p = 0.70）。结论与基于谷浓度的给药策略相比，使用基于 AUC 的给药