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World File Search Systemosimertinib
Tagrisso，旅馆 - osimertinib-欧洲药品局
2.1。Introduction ...................................................................................................... 9 2.1.1.问题陈述................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 9 2.1.2。About the product .......................................................................................... 11 2.1.3.开发计划/遵守CHMP指导/科学建议...... 11 2.1.4。General comments on compliance with GCP ....................................................... 11 2.2.Non-clinical aspects ........................................................................................... 12 2.2.1.Ecotoxicity/environmental risk assessment ........................................................ 12 2.3.临床方面..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 12 2.3.1。Introduction .................................................................................................. 12 2.3.2.Pharmacokinetics ........................................................................................... 12 2.3.3.PK/PD modelling ............................................................................................ 32 2.3.4.Discussion on clinical pharmacology .................................................................. 39 2.3.5.Conclusions on clinical pharmacology ................................................................ 42 2.4.剂量反应研究........................................................................................................................................................................................................................ 42 2.4.2。Clinical efficacy ................................................................................................. 42 2.4.1.Main study .................................................................................................... 42 2.4.3.Discussion on clinical efficacy ........................................................................... 91 2.4.4.Conclusions on the clinical efficacy .................................................................... 96
A.30 奥希替尼 – 非小细胞肺癌 – EML
一项包括 8 项 RCT、17,621 名患者的 SR &MA 发现，在一线治疗中，第一代（吉非替尼、厄洛替尼）和第二代（阿法替尼）EGFR TKI 的总生存率无统计学差异。另一项研究比较了第三代 EGFR-TKI 奥希替尼与吉非替尼和厄洛替尼在转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者中的疗效，直至病情进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。在疗效方面，主要终点 PFS 有利于奥希替尼组，（mPFS 18.9 对比 10.2 个月；HR 0.46，95% CI 0.37–0.57，P<0.0001），并且还显示出中位总生存期的临床益处，奥希替尼有利于第一代 TKI 组（mOs 38.6 个月（95% CI 34.5–41.8）vs 31.8 个月（95% CI 26.6–36.0）（HR 0.80，95% CI 0.64–1.00，P=0.046）。
鲁拉西酮通过诱导自噬和减少 Survivin 来增强癌细胞对奥希替尼的敏感性
摘要。背景/目的：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是癌症治疗的关键药物，因为它们的副作用小，抗癌效果好。然而，目前临床上还没有用于克服EGFR-TKI耐药性的药物。因此，为了克服耐药性，我们将重点放在了一种新型抗精神病药物鲁拉西酮上，因为从药物重新定位的角度来看，它的副作用较小。材料和方法：我们探讨了鲁拉西酮单独使用或与EGFR-TKI联合使用对奥希替尼耐药癌细胞生长、抗凋亡标志物表达（如Survivin）和LC-3B表达自噬水平的影响。结果：在正常细胞无毒浓度范围内，鲁拉西酮和奥希替尼联合治疗在体外和体内对奥希替尼耐药癌细胞表现出生长抑制作用。此外，鲁拉西酮降低了 survivin 的表达并轻微诱导了自噬。结论：在药物再利用中，鲁拉西酮可能增加奥希替尼耐药癌细胞对奥希替尼的敏感性。
罕见奥希替尼耐药突变EGFR L718Q的潜在治疗策略
在中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的发生率约为50%（1）。在靶向治疗迅速发展的时代，随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，晚期NSCLC的预后显著改善。同时，新生或继发性耐药突变的出现也给临床带来了巨大的挑战。据报道，8%的奥希替尼耐药中国NSCLC患者发现了一种新的耐药突变EGFR L718突变（L718Q突变为显性克隆）（2）。研究发现，EGFR L718Q通过稳定其非反应性构象而独立导致奥希替尼耐药（3）。但目前尚无报道如何有效治疗这种罕见突变。
奥希替尼与培美曲塞联合治疗 EGFR 突变型肺癌的新型分子靶点
摘要。背景/目的：已有报道表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗具有协同作用。本文，我们评估了奥希替尼与培美曲塞联合治疗的治疗潜力，并研究了其分子机制。材料和方法：我们分析了奥希替尼±培美曲塞在 PC-9 和 H1975 细胞中的抗肿瘤作用。评估了这些培养细胞暴露于奥希替尼±培美曲塞时的基因表达。建立了对奥希替尼±培美曲塞具有耐药性的细胞系，以探索耐药机制。结果：与体外和体内单药治疗相比，奥希替尼+培美曲塞治疗延缓了耐药性的出现。在暴露于奥希替尼+培美曲塞的 PC-9 和 H1975 中，抗凋亡基因 PLK1 的表达下调，而在耐药细胞中则上调。此外，抑制PLK1可诱导细胞凋亡并抑制耐药细胞的增殖。结论：阻断PLK1有助于介导奥希替尼+培美曲塞的协同抗增殖作用。PLK1过表达可能是奥希替尼+培美曲塞获得性耐药的重要机制。
osimertinib诱导的红细胞毛：病例报告
摘要。本研究的目的是评估激光定位的功效和安全性以及软通道微创手术（MIS）以治疗脑出血，并开发出易于效率，安全和精确的区域的立体定向替代方案。为了实现这一目标，将60例脑出血患者随机分配给对照组（n = 30）或研究组（n = 30）。研究组中的患者用激光定位和软通道MIS进行治疗以去除血肿，而对照组用YL -1针穿刺治疗，以排干颅内出血。所有患者都接受了成功的手术治疗。研究组的血肿清除率为88.72±2.82％，对照组为84.50±4.26％。两组都达到了残留的血肿量<10 mL或血肿清除率> 70％，并且与对照组相比，血肿清除率的差异具有统计学意义（P <0.05），研究组的血肿清除率有所提高。研究组的7天术后格拉斯哥昏迷量表得分为13.0 [四分位间范围（IQR），12.0，14.0]，对于对照组，对照组的12.0（IQR，11.0，13.0）表示，该研究组有改善的结果。研究组的穿刺精度为100％（30/30），而对照组为76.66％（23/30）（p <0.05）。
osimertinib诱导的心脏 - 菲尔和原子 - a- ...
案例表现：一名63岁的男子，被诊断为患有晚期非小细胞肺癌（NSCLC），骨转移具有表皮生长因子受体突变（外显子19缺失）。他接受了包括阿法替尼和贝伐单抗在内的四种先前的治疗方案。两年后，他发展了抗性并经历了大脑和骨转移，促使转向osimertinib（80 mg/day）。在开始osimertinib之前，他有冠状动脉疾病和高血压史，具有正常心电图（ECG）和左心室射血分数（LVEF）为53％。然而，在启动osimertinib近两个月后，他出现了心脏衰竭症状，LVEF降低到<53％，在ECG上观察到心房颤动。怀疑药物诱导的心脏毒性，osimertinib停止了。停止药物后，他的心脏功能得到了改善，而ECG异常得到了解决。该病例代表了同时发生的心力衰竭和与osimertinib治疗相关的心房颤动的第一个实例。
单细胞 DNA 测序描绘了奥希替尼耐药患者中多个驱动变异的克隆进化
1 巴黎萨克雷大学，古斯塔夫鲁西，INSERM U981，维尔瑞夫； 2 药物开发部（DITEP），Gustave Roussy，维尔瑞夫； 3 维尔瑞夫古斯塔夫鲁西肿瘤医学系； 4 PRISM 研究所，Gustave Roussy，维尔瑞夫； 5 巴黎萨克雷大学 INSERM 生物统计学和流行病学办公室，Gustave Roussy，Oncostat U1018，标记为 Ligue Contre le Cancer，Villejuif； 6 实验和转化病理学平台（PETRA）、基因组平台 - 分子生物病理学单位（BMO）和生物资源中心、AMMICA、INSERM US23/CNRS UMS3655、Gustave Roussy、巴黎萨克雷大学、维尔瑞夫； 7 维尔瑞夫古斯塔夫鲁西医学生物学和病理学系； 8 介入放射学系，Gustave Roussy，维尔瑞夫； 9 法国马赛艾克斯马赛大学、法国国立科学研究院、法国国家健康与医学研究院、法国马赛临床医学研究中心
奥希替尼和沃利替尼的组合作为EGFR和MET受体的分子抑制剂，可以选择提供最大的有效性和
沃利替尼是一种小分子、强效、高选择性 MET 酪氨酸激酶 (c-MET) 抑制剂 (7)。Jones 等人致力于开发一种药代动力学和药效学模型，以期将磷酸化 MET (pMET) 的抑制与沃利替尼的抗肿瘤活性联系起来 (8)。治疗 28 天后评估了肿瘤细胞中的 pMET 变化和肿瘤生长抑制 (TGI)。在剂量高达 30 mg/kg 时，观察到药物活性线性增加，但在较高剂量下，药物活性高于比例，药物消除时间延长。沃利替尼表现出快速（几乎没有延迟地观察到 pMET 抑制）高剂量依赖性抗癌活性和给药方案 - 每日服用较低剂量比效果较差的间歇方案更有效，在间歇方案中，药物以较高剂量服用 2 天，间隔 5 天，或服用 4 天，间隔 3 天。研究还表明，需要长期 pMET 抑制 >90% 才能实现 TGI 和随后的消退。
本患者资料仅提供给已接受处方并正在服用 TAGRISSO（奥希替尼）的患者。不得将其用于诊断或治疗
一些严重的副作用包括间质性肺病和心脏病，如 QT 间期延长。如果您感到呼吸困难、头晕或发现心脏跳动异常，应立即告知您的医疗保健专业人员。有关这些副作用的更多信息，请参阅第 14 页和第 15 页。如果您出现史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症的症状，您也应该告知您的医疗保健专业人员，这些症状表现为红色靶状斑块或圆形斑块，躯干中央常有水泡，皮肤剥落，口腔、咽喉、鼻子、生殖器和眼睛溃疡，并伴有发烧和流感样症状。