XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemphosphorylation
PhosSTP – 磷酸酶抑制剂鸡尾酒片剂
简介 许多生物过程和途径的调节都是通过磷酸酯的形成和裂解来实现的。蛋白质的磷酸化通过蛋白激酶和磷酸酶的相互作用而精心平衡。为了了解这些途径，制药行业和研究机构目前正在开展大量科学工作。实现这一目标的重要一步是准确了解一般或特定的磷酸化状态，这需要保留磷酸化模式。
KV7.2在神经发育中的作用
表皮生长因子受体（EGFR）是头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中的治疗靶标。对诸如西妥昔单抗等EGFR靶向疗法的抗药性提出了一个具有挑战性的问题。这项研究旨在通过蛋白质磷酸化培养来表征HNSCC细胞系中获得的西妥昔单抗抗性机制。通过此，可以识别出有希望的组合处理，以克服HNSCC中获得的Cetuximab耐药性。蛋白质磷酸化促填充物在获得的西替辛基抗性细胞中，与西替辛基抗敏感细胞相比，在获得cetuximab抗性细胞中，蛋白质磷酸化的磷酸化增加了，这是通过蛋白质斑点表达的。基于这种蛋白质磷酸化的预测，设计了西妥昔单抗和AKT1/2/3抑制剂MK2206的新型组合处理。在同时治疗时间表中观察到了1个可获得的Cetuximab抗性变体。总而言之，这项研究表明，增加的AKT1/2/3磷酸化似乎是HNSCC细胞系中获得的Cetuximab耐药性的特征。我们的结果还显示了在同时治疗方案中西妥昔单抗和MK2206之间的协同相互作用的添加剂。这些数据支持以下假设：西妥昔单抗与PI3K/AKT途径抑制可能是一种有前途的新型治疗策略，可以克服HNSCC患者获得的获得的Cetuximab耐药性。
IU印第安纳波利斯学者 - 印第安纳大学
人类表皮生长因子受体2（HER2）被靶向的剂已被证明是有效的，但是，对这些药物的抗性发展已成为治疗HER2+乳腺癌的障碍。证据表明，汉克是抗癌和耐药性HER2+乳腺癌的抗癌靶标。在这项研究中，在大块头的下游基板的磷酸化事件中，有选择性的块状抑制剂，作为HER2+乳腺癌中大块头活性的标志。Rubicon已被确定为在丝氨酸上磷酸化的大块头的底物。的发现表明，在S92处，大块介导的Rubicon磷酸化促进了HER2/NEU+乳腺癌中的自噬和肿瘤发生。HUNK抑制可防止Rubicon S92在HER2/NEU+乳腺癌模型中抑制磷酸化并抑制肿瘤发生。这项研究将下游磷酸化事件描述为对大块活性的量度，并鉴定出对HER2+乳腺癌具有有意义疗效的选择性大块头抑制剂。
定量蛋白质组学分析揭示了APOE4- ...
载脂蛋白（APO）E4是阿尔茨海默氏病的主要遗传危险因素。虽然神经元通常在中枢神经系统中产生少数APOE，但APOE的神经元表达会响应压力而大大增加，并且足以驱动病理学。当前，APOE4表达如何调节病理学的分子机制尚未完全不足。在这里，我们扩展了先前的研究，该研究测量了APOE4对蛋白质丰度的影响，包括分析蛋白质磷酸化和表达APOE3或APOE4的等源性神经2A细胞中蛋白质磷酸化和Ubiq-脉络性信号传导。apoE4表达导致血管舒张刺激的磷酸蛋白（VASP）S235磷酸化的蛋白激酶A（PKA）（PKA）的磷酸化急剧增加。这种磷酸化与许多肌动蛋白细胞骨架和微管蛋白的VASP相互作用破坏了VASP相互作用。通过PKA抑制减少VASP S235磷酸化，导致apoE4-表达细胞中的细胞膜状形成和神经突生长显着增加，超过APOE3-表达细胞中观察到的水平。我们的结果强调了APOE4对多种蛋白质调节模式的明显和不同影响，并鉴定蛋白质靶标以恢复APOE4-相关的细胞骨架缺陷。
同工型和磷酸化特异性的多重多重定量药效学对靶向PI3K和MAPK信号传导的药物和临床活检
摘要◥ras/raf/mek/erk（MAPK）和pi3k/akt信号通路影响涉及癌症的几个细胞功能，使它们成为有吸引力的药物靶标。我们描述了一种新型的多重元素 - 用于定量PI3K/AKT和MAPK途径中蛋白质蛋白质的同工型特异性磷酸化，以评估小型动力学变化。在具有验证的抗体试剂验证的Luminex平台上开发了ERK1/2，MEK1/2，AKT1/2/3和RPS6的ERK1/2，MEK1/2，AKT1/2/3和RPS6的总蛋白质和特异性磷酸化水平的同工型特异性测定。多重分析表现出令人满意的分析性能。使用选定药物处理的异种移植模型进行拟合验证。在PC3和HCC70异种移植肿瘤中，PI3K B抑制剂AZD8186在单剂量后4至7小时抑制Akt1，Akt2和RPS6的磷酸化，但水平返回到
依赖 PLL2 的伤口反应激活使系统素与其他免疫信号通路区分开来
然后，我们对磷酸肽丰度谱进行了 k 均值聚类，以比较两种细胞培养物之间蛋白质磷酸化的动态变化（图 1d，扩展数据图 2a）。在簇 2 和簇 3 中观察到了最大的差异，其特征是在系统素处理后 1 分钟内磷酸化迅速且短暂地下降。这些簇中不到 20%（198）的肽来自 syr1，而来自系统素反应野生型的肽则超过 80%（1036）（图 1c）。然后，我们检查了这 1036 个肽在 syr1 细胞中是否显示出随时间变化的磷酸化变化，如果是，它们属于哪个簇。我们在除 2 和 3 之外的所有簇中都发现了它们；它们都没有在处理后 1 分钟显示出系统素诱导的丰度下降（图 1e）。数据表明，SYR1 介导的系统素反应以细胞蛋白质快速、瞬时去磷酸化为特征，这意味着蛋白磷酸酶在系统素信号传导早期就被激活。
依赖 PLL2 的伤口反应激活使系统素与其他免疫信号通路区分开来
然后，我们对磷酸肽丰度谱进行了 k 均值聚类，以比较两种细胞培养物之间蛋白质磷酸化的动态变化（图 1d，扩展数据图 2a）。在簇 2 和簇 3 中观察到了最大的差异，其特征是在系统素处理后 1 分钟内磷酸化迅速且短暂地下降。这些簇中不到 20%（198）的肽来自 syr1，而来自系统素反应野生型的肽则超过 80%（1036）（图 1c）。然后，我们检查了这 1036 个肽在 syr1 细胞中是否显示出随时间变化的磷酸化变化，如果是，它们属于哪个簇。我们在除 2 和 3 之外的所有簇中都发现了它们；它们都没有在处理后 1 分钟显示出系统素引起的丰度下降（图 1e）。数据表明，SYR1 介导的系统素反应以细胞蛋白质快速、瞬时去磷酸化为特征，这意味着蛋白磷酸酶在系统素信号传导早期就被激活。
心脏发育和疾病中的调节轻链
摘要：过去十年来，调节性轻链 (RLC) 在心肌功能中的作用已逐渐得到阐明。RLC 是心脏发生过程中最早表达的标记物之一，并持续存在至成年期。衰竭心脏的 RLC 磷酸化水平降低，恢复 RLC 磷酸化的基线水平对于产生最佳肌肉收缩力是必要的。在疾病进展过程中触发 RLC 磷酸化水平变化的信号机制仍然难以捉摸。揭示这些信息可能为更好地管理心力衰竭患者提供参考。鉴于 RLC 亚型在心腔特异性表达，心室 RLC 有助于识别成熟的心室心肌细胞，为再生医学开辟了可能性。本综述巩固了 RLC 在心脏发育和疾病中的地位，并强调了针对 RLC 的知识空白和潜在的治疗进展。
final_2024-wmrugs-research-conference-program.pdf
摘要：尽管被称为我们细胞的简单动力室，但线粒体令人惊讶地复杂。作为半自主细胞器，线粒体必须灵活适应细胞环境中的动态变化。大约75年前的开创性工作表明，磷酸化构成了这种调节范式，最初发现是从线粒体基质中微调丙酮酸脱氢酶的活性。除了这一早期发现之外，磷酸化影响线粒体的程度在很大程度上尚未得到探索。我们注意到线粒体容纳多个蛋白质磷酸酶，这表明，蛋白质去磷酸化最少可以增强细胞器功能。我们的工作表明，在线粒体磷酸酶敲除时，数百个磷酸化事件可重复增加，这表明这些细胞器中存在广泛但不足的调节网络。最近的一个例子涉及线粒体磷酸酶PPTC7，该磷酸酶PPTC7在被淘汰时会在小鼠中引起完全渗透的致死性 - 一种引人注目的表型表明，适当调节的线粒体磷酸化对于哺乳动物发育至关重要。我们最近发现，PPTC7定位于外部和内部线粒体室，以动态介导基于磷酸化的调节线粒体功能从“内而外”。在本演讲中，我不仅概述了我们最近了解基于磷酸化的线粒体功能的工作，而且还将讨论我们对这些细胞器的发现如何塑造了我的科学旅程。