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COVID 的临床前功效、安全性和免疫原性......
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2022 年 6 月 10 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.11.22.469117 doi：bioRxiv preprint
1型糖尿病的临床前模型Mellitus
已经开发了许多临床前模型，以推动1型糖尿病（T1DM）中的生物医学研究。它们对于提高我们对T1DM开发和进展的了解至关重要，使研究人员能够识别潜在的治疗靶标并评估新药物的有效性。对这些模型本身的更深入的理解不仅对于确定其利用的最佳策略至关重要，而且还可以在基本和转化研究中充分释放其潜在应用。在这里，我们将全面地总结并讨论人类T1DM的常用动物模型的应用，优势和局限性，并概述用于研究T1DM的最新人类组织生物工程学模型。通过将这些模型与对T1DM的病理生理学的更好理解相结合，我们可以增强对疾病起始和发育的见解，最终导致改善的治疗反应和结果。
SABCS 2024 BGB-43395的临床前表征，A ...
Preclinical characterization of BGB-43395, a potential best-in-class CDK4 selective inhibitor with potent pharmacodynamic and anti-tumor activity in HR+HER2- breast cancer models Authors: Hengrui Zhu, Hanzi Sun, Wenqing Xu, Jing Li, Xiaoxin Liu, Tingting Zhang, Xudong Luan, Jing Wang, Ying Ma, Mingchao Kang, Shuran Li, Yilu Zhang, Chi Guan, Xin Li, Jingjing Meng, Jiyuan Zhang, Yao Yao, Zhirong Shen, Xiaomin Song, Fan Wang, Sean Lin, Yu Shen, Zhiwei Wang, Xuesong Liu, Lai Wang, Ye Liu* ABSTRACT Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）与内分泌疗法结合使用已成为转移性激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌（HR+HER2-BC）患者的护理标准。但是，HR+HER2-BC主要取决于CDK4，而双重CDK4/6抑制剂抑制CDK6通常会导致限制剂量的中性粒细胞减少剂，这需要治疗节日或剂量减少，从而限制了CDK4抑制作用。因此，开发了CDK4选择性抑制剂BGB-43395通过避免CDK6来减少中性粒细胞减少，从而最大程度地提高CDK4抑制作用，以进一步改善临床好处。BGB-43395是一种高度有效的CDK4激酶抑制剂，在生化水平上，对CDK6和其他CDK家族激酶具有很高的选择性。此外，BGB-43395还表现出了针对其他200个激酶的小组的极高选择性。这些特性在非临床毒性研究中转化为理想的毒性，其中BGB-43395的耐受性很好，而没有中性粒细胞减少和胃肠道毒性问题。通过人类乳腺癌细胞系中的RB1磷酸化抑制，BGB-43395的效力进一步确定。与认可的CDK4/（6）抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）和研究性CDK4 CDK4抑制剂PF-07220060相比，在生化测定中，BGB-43395对CDK4表现出优异的激酶抑制作用。与PF-072220060和批准的CDK4/6抑制剂相比，BGB-43395在CDK4依赖性的HR+HER2- BC细胞系中显示出对RB1磷酸化（PRB1-S780）的有效抑制作用。结果，BGB-43395在HR+HER2-BC细胞系以及包括前列腺，卵巢，子宫内膜和肺癌在内的其他癌细胞系中显示出更大的抗增殖活性。在CDK4依赖性肿瘤模型中进一步评估了BGB-43395的体内药效学和抗肿瘤活性。BGB-43395单药治疗表现出以MCL JEKO1和HR+HER2-MCF7小鼠异种移植肿瘤的剂量依赖性方式表现出重大抑制Rb1磷酸化。BGB-43395单药治疗在JEKO1异种移植模型中，临床相关剂量的肿瘤抑制作用比palbociclib具有更大的肿瘤抑制作用。BGB-43395与氟夫剂结合使用，与palbociclib相比，在HR+HER2-MCF7异种移植模型中，肿瘤生长抑制更大。总而言之，BGB-43395是一种潜在的一流CDK4抑制剂，对CDK6和其他激酶具有很高的效力和选择性，为实现HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4依赖性依赖的HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4抑制提供了机会，从而提供了实现高靶向CDK4抑制作用的机会。BGB-43395目前正在作为单一疗法进行临床研究，或与转移性HR+HER2- BC和其他晚期实体瘤患者的内分泌疗法（NCT06120283）相结合。
NTX-452 的临床前表征，一种强效、选择性……
微卫星不稳定性 (MSI-H) 是错配修复缺陷 (dMMR) 的表型结果，发生在各种肿瘤类型中，包括高达 15% 的结直肠癌、10% 的胃癌和 30% 的子宫内膜癌。尽管随着免疫检查点抑制剂的使用，MSI-H 的治疗前景正在改善，但对于几种使用当前标准治疗疗法无法产生反应或最终复发的 MSI-H 肿瘤类型，仍然存在大量未满足的医疗需求。沃纳综合征解旋酶 (WRN) 已被证实是 MSI-H 肿瘤的一个有前途的合成致死药物靶点，因此 WRN 抑制剂可能为 MSI-H 肿瘤患者提供一种新的治疗选择。
可转换同种异体 CAR-T 的临床前表征...
• Allo-RevCAR-T 细胞的激活严格依赖于 CD123 阳性靶细胞和 R-TM123 的存在。 • 由 R-TM123 重定向的 Allo-RevCAR-T 细胞可在体内和体外有效裂解 CD123 阳性 AML 细胞。 • 体外裂解原代 AML 细胞的 EC 50 值处于 R-TM123 浓度的低皮摩尔范围内。总之，临床前数据支持在首次人体研究中对 AVC-201 进行临床探索。成熟的制造工艺可产生高水平的完全编辑细胞，使 AVC-201 成为 CD123 阳性血液系统和淋巴系统恶性肿瘤患者有前途的现成治疗选择。
COVID 的临床前功效、安全性和免疫原性......
此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 1 月 24 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.11.22.469117 doi：bioRxiv preprint
临床前通用数据元素的配套
啮齿动物模型为研究遗传性癫痫的致病机制提供了一种可行的方法。1-6 它们涵盖了人类疾病的大部分复杂性和多样性，可用于研究癫痫发作表型和其他共病状态。遗传性啮齿动物模型为识别病理机制和测试治疗干预措施提供了极好的临床前工具。这可以包括帮助确定目前可用的抗癫痫药物的最合适用途；测试可能重新利用的新型已获批准治疗方法；或测试靶向基因疗法。几十年来，此类实验使用了一系列自发突变和近交系啮齿动物模型。1,2,6 这些啮齿动物模型在癫痫研究中发挥着重要作用，并且将继续发挥重要作用。与人类癫痫综合征类似，啮齿动物癫痫的遗传模型可以是单基因或多基因性质的。具有自发突变的动物模型提供了识别单基因候选基因和解释神经生物学机制的机会。在多基因近交模型中，遗传基础尚不清楚，尽管关联研究已经暗示了一些基因（例如，来自斯特拉斯堡的遗传性失神性癫痫大鼠中的 T 型 Ca 2+ 通道，GAERS 7）。然而，这些多基因模型确实重现了
临床前/临床胶质母细胞瘤治疗的进展
1加泰罗尼亚州纳米科学和纳米技术研究所（ICN2），CSIC和BIST，校园UAB，Bellaterra，Bellaterra，08193，西班牙2. ITAT AUT»Noma de Barcelona，08193 Cerdanyola delvallès，西班牙4神经肿瘤学部门，贝尔维特大学医院-ICO（IDIBELL），Avinguda de la Gran via de l de l'HospitsEt，199-203 UAB，08193 CERDANYOLA DELVALLèS，西班牙6 Centro de deconvestionaCiónBiomédicaen red Sobre EnfermedMeded neurodegenerativas（Ciberned），Campus UAB，0819 Cerdanyola，73，网络中的讲师：Bioegineering，Bibernials和nerylanice所有ès，西班牙8个发行界，云母，Univer of aut Barcelona（UAB），UAB校园UAB，08193 Cerdanyola del vallvallè西班牙西班牙，斯堪的纳维亚半岛（APC） fernando.novio@icn2.cat （FN）;电话：+34-93-581-4126（APC）； +34-93-737-3630 (FN)
免疫临床前和临床模型的开发
摘要 癌症免疫疗法的最新进展彻底改变了癌症治疗策略。尽管如此，免疫相关不良事件 (irAE) 发生率的不断上升正在限制这些治疗的整体益处。irAE 是一些最有效的癌症免疫治疗药物公认的副作用，包括抗体阻断细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 和程序性死亡蛋白 1/程序性死亡配体 1 途径。为了制定一项关于解开和理解驱动 irAE 的关键机制所需关键要素的行动计划，癌症免疫治疗学会和美国癌症研究协会合作，召集癌症免疫治疗、自身免疫、免疫调节、遗传学和信息学的研究和临床专家，他们正在使用动物模型、临床数据和患者样本研究 irAE，讨论当前的策略并确定在理解这些毒性方面取得突破所需的关键后续步骤。遗传和环境风险因素、免疫细胞亚群和其他关键免疫介质以及不同器官系统中 irAE 的独特临床表现是确定本报告中所述关键机遇和未来方向的基础。其中包括迫切需要显著改进临床前模型系统、更广泛地收集生物样本，并提供标准化收集和临床注释以供研究，以及整合电子健康记录和多组学数据，采用统一和标准化的方法、定义和术语，以进一步了解 irAE 发病机制。基于这些需求，本报告提出了一系列建议，以增进我们对 irAE 机制的理解，这对于预防 irAE 发生和改善治疗至关重要。
人工智能对临床前药物开发的影响
药物发现是一项复杂的工作，需要在广阔且不断增长的化学领域中找出既安全又有效的治疗化合物。用于识别药物的高通量筛选系统已基本被合理的药物发现所取代，使用专家设计的机器学习算法来协助识别药物、确定靶标优先级和优化先导化合物。然而，临床试验成功率持续较低，导致药物开发成本居高不下。本综述概述了机器学习在小分子临床前药物发现中的历史，并强调了药理学、生物信息学和人工智能 (AI) 的并行进步如何融合在一起，创造出高效的人工智能药物发现工具。更具体地说，生物学已经通过现代方法实现数字化，用于多组学数据收集。多组学数据代表了来自 DNA（基因组学）、RNA（转录组学）、蛋白质（蛋白质组学）、代谢物（代谢组学）和脂质（脂质组学）的生物标志物的深入收集。这些不同的数据集可以通过神经网络组合起来，并与隐马尔可夫模型相链接，从而创建一个相互作用组，试图在基于计算机的算法中模拟人类系统生物学。Transformer 驱动的深度学习模型的集成通过克服药物发现还原策略的局限性，进一步改善了这些系统。随着定制的深度学习架构越来越多地被采用，人工智能驱动的预测生物学将继续改进，并很快成为药物开发的支柱。