XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemresistance
肺癌和乳腺癌的5-氟尿嘧啶的化学耐药机制
化学疗法药物5-氟尿嘧啶（5-FU）是许多癌症的主要治疗方法。但是，其功效受到化学抗性的限制。在这里，我们研究了肺部和乳腺癌细胞中5-FU的耐药机制和逆转策略。使用多种5-FU的肺癌和乳腺癌细胞模型，我们揭示了不同癌症类型之间5-FU耐药性的差异性细胞和分子特征。我们进一步揭示了具有5-FU电阻的免疫相关过程，Notch和Wnt信号的含义。在肺癌中，Wnt/β-catenin信号传导的激活促进了抗药性，并阻止了该信号的耐药性，使耐药细胞重新敏感到5-FU处理。 我们的研究不仅揭示了不同癌症的5-FU耐药性的差异特征和机制，而且还提出了针对这种抵抗力的潜在策略。在肺癌中，Wnt/β-catenin信号传导的激活促进了抗药性，并阻止了该信号的耐药性，使耐药细胞重新敏感到5-FU处理。我们的研究不仅揭示了不同癌症的5-FU耐药性的差异特征和机制，而且还提出了针对这种抵抗力的潜在策略。
CRISPR/Cas9 解锁大白菜对 TuMV 的抗性
有报道指出，eIF(iso)4E 基因与芸苔属植物的隐性抗性基因紧密相关，因此，该基因可能是芸苔属植物基因组编辑 TuMV 抗性的合适靶标。鉴于 CRISPR/Cas9 已成功通过编辑不同植物中的 eIF 基因来产生对各种病毒的抗性，针对 eIF(iso)4E 基因开发 TuMV 抗性芸苔属植物的潜力是进一步研究的有力途径。
![arxiv：2406.12109v1 [CS.CL] 2024年6月17日](/simg/a/a0852110e08f2258b8ed3e33aa83098394b2b43a.webp)
arxiv：2406.12109v1 [CS.CL] 2024年6月17日
1弗里伊大学柏林，化学与生物化学研究所，蒂埃拉利（Thielallee）63，14195德国柏林2.美国密歇根州底特律5当前隶属关系：堪萨斯大学堪萨斯大学劳伦斯大学药物学系6美国密歇根州立大学，密歇根州立大学，密歇根州立大学妇产科和生殖生物学系，美国密歇根州密歇根州，美国密西根州，美国7.这些作者7同等贡献：用CRISPR-CAS9进行蛋白质标记可以研究其本机环境中蛋白质功能的研究，但受到低同源指导修复（HDR）效率的限制，导致速率低。我们使用含有抗生素耐药性盒的HDR供体质粒提出了一条详细的管道，用于快速选择基因编辑的细胞。我们的协议简化了人类细胞中的n-或c-末端标记，可以在单个克隆步骤中启用HDR供体质粒制备。
利用Ichip技术从泥炭土壤微生物组中发现新型抗生素，以打击抗菌抗性
抗菌素抵抗（AMR）构成了关键的全球健康威胁，使全球感染管理变得复杂。关于世界卫生组织（WHO）在2019年释放的抗生素抗药性患病率的数据导致127万人死亡（Murray等，2022； Who，2023）。此外，世界银行估计，到2050年，AMR的经济影响可能会损失高达1万亿美元的医疗保健费用，而到2030年，国内生产总值（GDP）损失了3.4万亿美元（Jonas等人，2017年）。迫切需要发现新药替代耐药性抗生素已变得越来越重要。最大的新抗生素生产商来源之一来自土壤，其中99％的微生物物种。抗菌化合物是由土壤中的微生物产生的，由于传统培养技术的局限性，这些化合物在实验室中通常仍然无法培养，而传统培养技术无法复制微生物的自然栖息地（Choi等，2015； Bhattacharjee，2022222）。具有获取新抗生素剂的巨大潜力的土壤类型是泥炭土（Kujala等，2018； Liu等，2022； Atapattu等，2023）。泥炭土包含富含养分的有机沉积物，这些养分支持微生物生长和多样性（Nawan and Wasito，2020）。必须利用泥炭土中丰富的微生物含量来开发新的抗生素。当前的微生物培养技术通常仅限于微生物的一部分，从而限制了二级代谢产物的分离。克服这些局限性需要创新的方法来培养产生抗生素的微生物，这些微生物在实验室条件下仍然无法养活。未经培养的土壤技术（UST）或原位孵育是最新的发展之一，涉及使用环境中存在的自然生长因子进行培养（Berdy等，2017； Chaudhary等，2019）。
针对 SARS-CoV-2 主蛋白酶的药物耐药潜力的系统分析
针对 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 (M pro ) 的药物是已进入临床使用的有效治疗方法。这些药物的大规模使用将对耐药突变的进化施加选择压力。为了了解 M pro 的耐药潜力，我们对可能导致酵母筛选对尼玛瑞韦 (包含在药物 Paxlovid 中) 和目前处于 III 期试验的恩西瑞韦 (Xocova) 产生耐药性的氨基酸变化进行了全面调查。最近在尼玛瑞韦的多项病毒传代研究中报告的最具影响力的耐药突变 (E166V) 对尼玛瑞韦显示出最高的耐药性评分，而 P168R 对恩西瑞韦显示出最高的耐药性评分。使用系统方法评估潜在的耐药性，我们发现了 142 种尼玛瑞韦耐药突变和 177 种恩西瑞韦耐药突变。在这些突变中，有 99 种对两种抑制剂都产生了明显的耐药性，这表明很有可能出现交叉耐药性。许多表现出抑制剂特异性耐药性的突变与每种抑制剂突出底物包膜的不同方式一致。此外，具有强耐药性评分的突变往往功能减弱。我们的结果表明，尼玛瑞韦或恩西特瑞韦的强大压力将选择多种不同的耐药谱系，这些谱系将包括削弱与药物相互作用同时降低酶功能的原发性耐药突变和增加酶活性的继发性突变。全面识别耐药突变使得能够设计出具有降低耐药性潜力的抑制剂，并有助于监测循环病毒群中的耐药性。
成为 CAF 的重要性（在癌症对靶向疗法的耐药性方面）
摘要 在过去的二十年中，靶向药物的出现彻底改变了临床肿瘤学。然而，这些疗法的疗效受到原发性和获得性耐药性的严重限制，这不仅依赖于细胞自主机制，还依赖于肿瘤微环境线索。癌症相关成纤维细胞 (CAF) 是肿瘤微环境中极具可塑性的细胞。它们不仅产生构成肿瘤基质结构的细胞外基质成分，而且还释放影响所有肿瘤特性（包括对药物治疗的反应）的生长因子、趋化因子、外泌体和代谢物。CAF 对肿瘤进展的贡献已在多项著作中得到深入研究和综述。然而，它们在对抗癌疗法，特别是分子疗法的耐药性方面的作用在很大程度上被忽视了。这篇综述专门分析了 CAF 在驱动靶向疗法耐药性方面的作用，并讨论了新的 CAF 靶向治疗策略以改善患者生存率。
在体内定向了超快速鲁比斯科从半动植物环境中赋予氧气抗氧气
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2025年2月17日。 https://doi.org/10.1101/2025.02.17.638297 doi：biorxiv Preprint
胰腺癌中 ANGPTL4 过表达的转录组学和功能分析提名逆转化学耐药性的靶点
摘要 胰腺导管腺癌 (PDAC) 是根据五年生存率得出的最致命癌症之一。了解化学耐药性可以制定新的治疗策略来改善患者的预后。肿瘤中高水平的 ANGPTL4 与胰腺癌的不良预后相关。我们发现 ANGPTL4 过表达会导致体外对吉西他滨产生耐药性并缩短患者的生存时间。ANGPTL4 的过表达会诱导肿瘤侵袭和转移、增殖和分化以及抑制细胞凋亡的转录特征。为了更好地了解 ANGPTL4 如何导致耐药性并探索它是否可能成为有用的治疗靶点，我们测量了 ANGPTL4 过表达或敲低的细胞的转录反应。我们还测量了吉西他滨治疗对这些细胞的影响。这些分析揭示了与 ANGPTL4 激活和吉西他滨反应相关的基因的重叠特征。患者 PDAC 组织中该标记基因表达增加与患者生存期缩短显著相关。我们确定了 42 个与 ANGPTL4 共同调控且对吉西他滨治疗有反应的基因。ITGB4 和 APOL1 就是其中之一。在过表达 ANGPTL4 的细胞系中敲低这两个基因可逆转观察到的吉西他滨耐药性并抑制与上皮间质转化 (EMT) 和 ANGPTL4 过表达相关的细胞迁移。这些数据表明 ANGPTL4 促进 EMT 并调节基因 APOL1 和 ITGB4。重要的是，我们表明抑制这两个靶标可逆转化学耐药性并降低迁移潜力。我们的研究结果揭示了调节肿瘤对治疗反应的新途径，并提出了胰腺癌的相关治疗靶点。
与精英大麦繁殖种群中与斑点抗性相关的基因组区域
抽象斑点斑点（SB）是一种普遍的大麦叶子疾病，是由半野生真菌病原体索罗基尼亚人引起的。主要发生在全球潮湿的生长区域中，SB可能导致高达30％的收益率损失。遗传抗性仍然是疾病管理的最有效策略；然而，尽管先前鉴定出主要的抗性基因座，但大多数澳大利亚大麦品种都表现出敏感性。这项研究调查了澳大利亚大麦育种计划中的遗传结构潜在的斑点斑点抗性。连续两年使用单个分生孢子（SB61）在幼苗和成人生长阶段进行了抗药性。总共将337条大麦线与16,824个多态性飞镖seq™标记物一起键入。采用了两种映射方法：全基因组关联研究（GWAS）和基于单倍型的局部基因组估计值（局部GEBV）方法。两种方法都鉴定出在3H和7H铬的两个主要抗性相关区域，在跨生长阶段有效。此外，基于单倍型的局部GEBV方法揭示了GWAS未检测到的1H，3H和6H的抗性相关区域。单倍型堆叠分析强调了7H区域与其他抗药性单倍型相结合时，7H区域对成人植物抗性的批评作用，表明by-Gene的相互作用显着，并突出了斑点斑点耐药性的复杂，定量性质。这项研究证实了澳大利亚大麦繁殖种群中关键阻力基因座的存在，为斑点抗性抗性的遗传结构提供了新的见解，并强调了通过单倍型堆叠和全基因组预测方法增强抵抗力的潜力。
非洲优良水稻品种的基因组编辑使其能够抵抗地方性和新兴的稻瘟病病原菌菌株
由水稻白叶枯病 (BB) 病原菌 (Xoo) 引起的水稻细菌性叶枯病威胁着全球粮食安全和小规模水稻生产者的生计。对来自亚洲、非洲和美洲的 Xoo 样本的分析表明，尽管全球大米贸易强劲，但其分布却呈现出令人惊讶的大陆隔离现象。本文，我们报告了坦桑尼亚前所未有的 BB 疫情。与地方性的 Xoo 不同，病原菌株携带针对蔗糖转运蛋白 SWEET11a 并抑制 Xa1 的亚洲型 TAL 效应物。系统基因组学将这些菌株与来自中国的 Xoo 菌株聚集在一起。非洲水稻品种没有携带合适的抗性基因。为了保护非洲水稻生产免受这种新出现的威胁，我们开发了一种混合 CRISPR-Cas9/Cpf1 系统来编辑东非优良品种 Komboka 的三个 SWEET 启动子中的六个 TALe 结合元素。经过编辑的品系表现出对亚洲和非洲Xoo菌株的广谱抗性，包括最近在坦桑尼亚发现的菌株。这一策略可能有助于保护全球水稻作物免受BB大流行的影响。